Cytokrom P450

Från Wikipedia
Hoppa till: navigering, sök
Cytokrom P450 Oxidas (CYP2C9)

Cytokrom P450 (förkortat CYP, P450 och CYP450) är en grupp av järnproteiner i bakterier, arkéer och eukaryoter. I däggdjur återfinns molekylen främst i levern. Cytokrom P450 är inblandade i metabolismen av en uppsjö av olika kroppsfrämmande och kroppsegna substanser. Vanligtvis är de en del av en elektrontransportkedja som består av flera komponenter. 450 i namnet kommer från att dessa proteiner absorberar ljus med våglängden 450 nanometer, vilket beror på att järnatomen i proteinet reduceras.

Den vanligaste reaktionen som ett P450-enzym katalyserar är en så kallad monooxygenasreaktion, det vill säga att en syreatom infogas i ett organiskt substrat (RH), medan den andra syreatomen reduceras till en vattenmolekyl:

RH + O2 + 2H+ + 2e → ROH + H2O

Cytokrom P450-proteiner har hittats i alla levande organismer, inklusive däggdjur, fåglar, fiskar, insekter, maskar, växter, svampar, bakterier, arkéer och blötdjur. Fler än 6400 distinkta CYP:ar finns idag i CYP-nomenklaturan.

Nomenklatur[redigera | redigera wikitext]

Gener som kodar för CYP-enzym, och själva enzymen själva, och tilldelats namn som startar med förkortningen "CYP". Därefter följer siffror som indikerar genfamilj, en versal som indikerar subfamilj, och en ytterligare siffra för den enskilda genen. Enligt konvention används kursiv stil vid syftning till genen, t ex CYP2E1 är genen som kodar för enzymet CYP2E1 - som är inblandat i metabolismen av paracetamol.

Enligt definition ska medlemmar av nya CYP-familjer vara minst 40 % homologa angående aminosyrasekvens. Medlemmar av subfamiljer ska vara minst 55 % homologa i aminosyrasekvens.

P450 i bakterier[redigera | redigera wikitext]

Bakteriella cytokrom P450 är ofta lösta enzym och är inblandade i kritiska metabola processer. Nedan följer tre exempel (det existerar dock många fler familjer):

  • Cytokrom P450cam (CYP101) härstammar ursprungligen från Pseudomonas putida, har använts som modell för många cytokrom P450 och var det första CYP-enzym vars 3D-struktur bestämdes genom röntgenkristallografi.
  • Cytokrom P450 eryF (CYP107A1) härstammar ursprungligen från bakterien Saccharopolyspora erythraea och är ansvarig för ett steg i biosyntesen av antibiotikumet erytromycin genom C6-hydroxylering av makroliden 6-deoxierytronolid B.
  • Cytokrom P450 BM3 (CYP102A1) från jordbakterien Bacillus megaterium katalyserar den NADPH-beroende hydroxyleringen av flera långa fettsyror på ω-1- och ω-3-positionerna. Till skillnad från nästan alla andra kända CYP (utom CYP505A1) utgörs proteinet av en fusion mellan en CYP-domän och en cofaktor (NADPH). Därför är BM3 potentiellt användbar inom biotekniska tillämpningar.

P450 i växter[redigera | redigera wikitext]

I växter är P450 involverade i en serie biosyntetiska reaktioner, bland annat konjugering av fettsyror, aktivering av växthormoner och toxiska föreningar.

P450 hos människa och i djur[redigera | redigera wikitext]

I djur är CYP:ar primärt membranbundna protein som är lokaliserade antingen till det inre membranet av mitokondrien eller det endoplasmatiska retiklet i celler. CYP:ar metaboliserar tusentals endogena och exogena föreningar. De flesta CYP:ar är relativt ospecifika i sin bindningsförmåga, och kan därför metabolisera mer än ett substrat. CYP:ar uttrycks i många celltyper, men finns i särskilt riklig mängd i levern hos de flesta arter, där de utgör den huvudsakliga avgiftningssystemet för xenobiotika. Även många kroppsegna substanser metaboliseras av CYP, t ex bilirubin (en nedbrytningsprodukt av hemoglobin) och många hormoner inklusive östrogener, testosteron och vitamin D. Förutom levern finns CYP:ar även i slemhinnor och tarmsystemet.

63 olika CYP:ar är kända i människan. Exempelvis gnagare har en mycket större andel CYP-gener, vilka utgör skydd mot den stora mängd olika toxiska ämnen som intas genom den normala jakten på föda, och som måste elimineras.

Läkemedelsmetabolism[redigera | redigera wikitext]

I läkemedelsmetabolism är CYP:ar den förmodligen viktigaste delen av kroppens nedbrytning av läkemedlet. Många läkemedel kan öka eller minska aktiviteten av en viss CYP (kallas för enzyminduktion eller inhibition), vilket är en vanlig orsak till läkemedelsinteraktioner. Till exempel, om ett läkemedel hämmar CYP:arnas nedbrytning av ett läkemedel, kan andra läkemedel öka i sådan mängd att de blir toxiska. Om ett läkemedel ökar CYP:arnas nedbrytning kan andra läkemedel minska i sådan mängd att dess effekt uteblir. Därför är det ibland nödvändigt att anpassa dosen om två läkemedel ska kombineras. Även naturligt förekommande substanser kan ge liknande effekter, till exempel grapefruktjuice.

Familj Funktion Medlemmar Namn
CYP1 läkemedels- och steroidmetabolism (framförallt östrogen) 3 subfamiljer, 3 gener, 1 pseudogen CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1
CYP2 läkemedels- och steroidmetabolism 13 subfamiljer, 16 gener, 16 pseudogener CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1
CYP3 läkemedels- och steroidmetabolism (inklusive testosteron) 1 subfamilj, 4 gener, 2 pseudogener CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43
CYP4 arakidonsyra- eller fettsyrametabolism 6 subfamiljer, 11 gener, 10 pseudogener CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1
CYP5 tromboxan-A2-syntas 1 subfamilj, 1 gen CYP5A1
CYP7 gallsalter biosyntes av 7-alfa-hydroxylas 2 subfamiljer, 2 gener CYP7A1, CYP7B1
CYP8 olika 2 subfamiljer, 2 gener CYP8A1 (prostacyklinsyntas), CYP8B1 (biosyntes av gallsalter)
CYP11 biosyntes av steroider 2 subfamiljer, 3 gener CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
CYP17 biosyntes av steroider , 17-alfa-hydroxylas 1 subfamilj, 1 gen CYP17A1
CYP19 steroidbiosyntes: aromatas syntetiserar östrogen 1 subfamilj, 1 gen CYP19A1
CYP20 okänd funktion 1 subfamilj, 1 gen CYP20A1
CYP21 biosyntes av steroider 2 subfamiljer, 2 gener, 1 pseudogen CYP21A2
CYP24 nedbrytning av vitamin D 1 subfamilj, 1 gen CYP24A1
CYP26 retinolhydroxylas 3 subfamiljer, 3 gener CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1
CYP27 olika 3 subfamiljer, 3 gener CYP27A1 (gallsaltbiosyntes), CYP27B1 (vitamin D3-1-alfa-hydroxylas, aktiverar vitamin D3), CYP27C1 (okänd funktion)
CYP39 7-alfa-hydroxylering av 24-hydroxikolesterol 1 subfamilj, 1 gen CYP39A1
CYP46 kolesterol-24-hydroxylas 1 subfamilj, 1 gen CYP46A1
CYP51 kolesterolbiosyntes 1 subfamilj, 1 gen, 3 pseudogener CYP51A1 (lanosterol-14-alfa-demetylas)

Externa länkar[redigera | redigera wikitext]