Dopamin

Från Wikipedia
Hoppa till: navigering, sök
Dopamin
Strukturformel
Molekylmodell
Systematiskt namn 4-(2-aminoetyl)bensen-1,2-diol
Övriga namn 2-(3,4-dihydroxifenyl)etylamin;
3,4-dihydroxifenetylamin;
3-hydroxityramin; DA; Intropin; Revivan; Oxytyramin
Kemisk formel C8H11NO2
Molmassa 153,18 g/mol g/mol
CAS-nummer 51-61-6
SMILES Oc1ccc(cc1O)CCN
Egenskaper
Smältpunkt 128 °C
Faror
Huvudfara
Hälsovådlig Hälsovådlig
SI-enheter & STP används om ej annat angivits

Dopamin eller hydroxityramin, (C8H11NO2) är en av de viktigaste signalsubstanserna i centrala nervsystemet. Det är en katekolamin som bildas av tyrosin, och binds av G-protein vid dopaminreceptorer. Hormonet verkar dels i sig, dels är det en föregångare till noradrenalin och adrenalin.[1] Upptäckten av dopamin som en neurotransmittor gjordes av den svenske neuroforskaren Arvid Carlsson, enligt Nobelförsamlingen vid Karolinska institutet år 2000. Men forskning kring dopamin pågick vid både Lunds universitet och Karolinska institutet och i Lund skedde en mycket stor del av denna forskning vid Histologiska institutionen under professorn Nils-Åke Hillarps ledning.

Dopaminet har under årtionden varit föremål för intensiv forskning, eftersom dess verkning har kunnat sammankopplas med en rad patologiska tillstånd och sjukdomar, såsom Parkinsons sjukdom, affektiva och psykotiska tillstånd, drogberoende, med mera.

Biokemi[redigera | redigera wikitext]

Syntes av katekolaminer (dopamin tredje steget).

Dopamin är en form av katekolamin, som huvudsakligen bildas i binjuremärgen av att L-tyrosin hydroxileras till L-dopa genom kontakt med enzymet tyrosin 3-monooxygenas. L-dopa dekarboxyleras av dopadekarboxylas till dopamin. Sedan dopaminet är bildat kan det verka såsom det är, eller omvandlas till adrenalin eller noradrenalin.

Dopaminet lagras i neuronernas vesikler och utsöndras till synapserna i respons på den presynaptiska aktionspotentialen.

Som regel inaktiveras och nedbryts dopaminet i striatum och basala ganglierna genom att det återupptas av ett dopamintransportprotein (DAT1). Bunden dit bryts det ner av monoaminoxidas (MAO) till en metabolit, 3,4-dihydroxifenylättiksyra. Detta kallas DAT-banan.

I prefrontalcortex däremot, finns mycket litet dopamintransportprotein. Där binds dopaminet i stället till NET-protein, som finns i närheten eftersom de huvudsakligen binder noradrenalin i samma process. Bunden till transportproteinet bryts dopaminet ner av enzymen katekol-O-metyltransferas till 3-metoxityramin.[2] Detta kallas NET-banan.

Dopaminets anatomiska verkningsmekanismer[redigera | redigera wikitext]

Sedan dopaminet insöndrats från binjuren till blodet, följer det blodomloppet och tar olika banor (dopaminerga banor) till målcellerna, där det verkar. På målcellernas cellytor finns dopaminreceptorer, som binder dopaminet vid liganden G-protein.

Det finns två huvudklasser dopaminreceptorer: D1 och D2. När dopaminet fäster vid receptorerna, reagerar den på enzymet adenylatcyklas. Genom denna process påverkas koncentrationen av Cykliskt AMP inuti cellen. D1 får koncentraionen att öka, och D2 får den att minska. När Cykliskt AMP ökar, fosforylerar proteinkinaser cellproteinerna. D1 påverkar också aktiviteten på kanalerna för Ca2+, K+ och Na+. D2:s funktion är mer oklar, och dess funktion och effekt är möjligen mera indirekt,[3] genom att orsaka hyperprolaktinemi vilket sekundärt leder till sänkta dopaminnivåer.[4]

Nervceller som signalerar med hjälp av dopamin kallas dopaminerga. Den största ansamlingen av dopaminproducerande nervceller finns i substantia nigra som projicerar sina axon till corpus striatum. Båda dessa områden är en del av en större ansamling av strukturer som kallas för basala ganglierna. Dopamin förekommer även i mesolimbiska systemet där det har en roll i det kroppsegna belöningssystemet. Detta belöningssystem är mål för en rad välkända droger (till exempel kokain och amfetamin) som ökar halten av dopamin genom att minska dess nedbrytning.

Dopaminets funktion är framför allt kopplad till processer i centrala nervsystemet. Det finns dock dopaminreceptorer i andra organ, i synnerhet hjärtat, njurarna, lungartärer och glatt muskulatur.

Dopaminerga banor[redigera | redigera wikitext]

Nigrostriatala systemet är en dopaminerg bana från substantia nigra till striatum. Banan är involverad i motorisk kontroll.

Mesokortikala systemet är en bana från ventrala tegmentiella arean (VTA) till frontalloben.

Mesolimbiska systemet en bana från ventrala tegmentiella arean (VTA) till nucleus accumbens.

Tuberoinfundibulara systemet är en bana från hypotalamus till hypofysen.

Dopaminets funktion[redigera | redigera wikitext]

Dopamin förekommer i en rad viktiga system som bland annat reglerar motorik, vakenhet, glädje, entusiasm, och koncentration.

Dopaminet och sjukdomar[redigera | redigera wikitext]

Överskott på dopamin i vissa delar av hjärnan har tidigare kopplats samman med schizofreni (dopaminhypotesen), men forskning har hittills inte kunnat visa på något samband.[källa behövs] Överskott förekommer ofta vid euforiska tillstånd och psykoser. Underskott kan yttra sig i Parkinsons sjukdom, rastlösa ben, depression, likgiltighet, koncentrationssvårigheter, ADHD,[5][6] och förändringar i dopaminkänsligheten kan ses vid psykopati.[7] Dopaminerga agonister och antagonister verkar påverka proopiomelanokortinets mRNA.[8]

Sänkt aktivitet på D2-receptorn, mätt i tillväxthormonets respons på dopaminagonister, hos deprimerade patienter, korrelerar troligen med självmordsrisk, dock inte med huruvida självmordsförsöken faktiskt hade dödlig utgång.[9] Dopaminaktiviteten hänger i så fall samman med aggressioner som riktar sig mot individen själv. Även personer som inte är deprimerade har en liknande korrelation mellan sänkt D2-aktivitet och självmordsbenägenhet.[10] En svensk studie har dock hävdat att det visserligen förekommer en uppenbar förändrad dopaminerg funktion i hypotalamus och cortex vid självmord, men att detta kan bero på självmordets tillvägagångssätt.[11]

Dopamin utsöndras i reaktion på kortisol under stress, vilket leder till att stress gör personer mer vakna, stimulerade, fokuserade, motiverade och alerta. Dessa effekter har bara pulsatilt dopamin under kortvarig stimulans; under långvarig stress sänks dopaminreceptorernas känslighet vilket ger motsatt effekt, personen blir dysforisk, dissociativ och deprimerad.[12]

Personlighetsgenetik[redigera | redigera wikitext]

Det har länge varit ett faktum att dopaminet påverkar beteenden som har med lust och njutning att göra. Dopaminet påverkar dock inte upplevelsen (gör den mer njutbar) eller belöningsupplevelsen per se. Dopaminet påverkar i stället viljan till lust och njutning, orsakar ett uppsökande beteende gentemot föremål som bereder njutning och känslan av belöning, och gör individer mer njutningsbenägna.[13] Effekten påverkar också viljan till att påverkas av andra stimuli, och ökar motivationen.[14] Det finns belägg för att en variant av D2-receptorn påverkar graden av nyfikenhet och utforskande beteende (Novelty seeking),[15] samt att en annan typ av samma receptorklass påverkar det skadeundvikande beteendet (Harm avoidance) och det slags stress som är negativt relaterat till olika antisociala störningar.[16] Förändringar i utforskande och skadeundvikande beteende har också iakttagits hos patienter med Parkinsons sjukdom.[17] Dopaminerga systemet är centralt för en känslas valens, huruvida ett stimuli upplevs som attraktivt eller frånstötande, dock inte för känslans arousal (som bl.a. beror på aktiviteten av amygdala).[18]

Sexuell tillgänglighet hör intimt samman med dopamin. I djurförsök har man sett att en hona som fått en dopamininfusion valde att para sig med den hane som fanns tillgänglig vid infusionstillfället och "övergav" då sin ordinarie partner.[19] När förälskelsen övergår i kärlek tycks oxytocin och ADH överta dopaminets roll och passionen ersätts då av mer stillsam kärlek.[20]

Den viljestyrda motoriken och den synaptiska plasticiteten regleras till stor del av dopaminet i striatum, och är beroende av antalet dopaminreceptorer där.[21] Det finns forskning som tyder på att kreativa människor har färre dopaminreceptorer i talamus.[22] Forskare vid Karolinska institutet har konstaterat att halten av dopamin i hjärnan ökar under minnesträning.[23]

Interaktioner och nivåreglering[redigera | redigera wikitext]

Dopamin ingår i ett negativt feedbacksystem med prolaktin, där höga dopaminnivåer ofta kan konstateras vid låga prolaktinnivåer och vice versa. Det är möjligt att dopamin och nervtillväxtfaktor har samma reglerande verkan på varandra.[24] Dopaminnivåerna påverkar nivåerna av TSH, vilket i sin tur påverkar nivåerna på tyreoideahormonerna.[25]

Djurtester har visat att minskning av östrogen minskar dopaminet i nigrostriatala systemet, och en ökning av östrogen ökar dopaminfunktionen i striatum. Mycket tyder på att östrogenets och dopaminets känslighet för varandra är beroende av kön och kvinnliga könskörtlar. [26][27][28] Kronisk administration av östrogen verkar reducera dopaminkoncentrationen i striatum.[29] Vidare visar djurtest att östrogen verkar ha många olika sätt som det påverkar dopaminets neurotransmittorer på. Östrogenet verkar öka transmittorernas känslighet för dopamin samtidigt som det minskar återupptaget vid synapserna, och att det samtidigt skyddar de dopamintransporterande neuronerna.[30]

Det finns vidare en reglerande samverkan mellan dopaminet och glutamat och GABA. Dopaminreceptorerna D1 och D2 och glutamatreceptorn NMDA i prefrontalcortex påverkar koncentrationen av varandra, men deras påverkan avgörs också av GABA som kan blockera sådana effekter.[31] Styrkan i dessas påverkan på varandra i neostriatum och nucleus accumbens verkar delvis vara åldersrelaterad.[32]

Dopaminreceptorn D2 fungerar som inhiberande autoreceptor för dopaminsignalering, det vill säga, den ger feedback om dopaminsignaleringen tillbaks till nervcellen som utsöndrar dopaminet från början. Inhibering av receptorn har visat sig medföra högre nivåer av belöningssökande beteende i en experimentell djurmodell[33]. En liten svensk studie pekar på att alkoholberoende personer med en viss allel av D2-receptorn har lättare att återfalla i alkoholbruk under behandling för alkoholavvänjning[34].

L-dopa[redigera | redigera wikitext]

Dopamin har hög vattenlöslighet och kan inte passera blodhjärnbarriären, varför substansen är ineffektiv som drog. Vid medicinering mot exempelvis Parkinsons sjukdom ges istället förstadiet L-DOPA som kan passera blod-hjärnbarriären.

Se även[redigera | redigera wikitext]

Externa länkar[redigera | redigera wikitext]

Källor[redigera | redigera wikitext]

  1. ^ http://mesh.kib.ki.se/swemesh/show.swemeshtree.cfm?Mesh_No=D02.092.211.215.311.342&tool=karolinska
  2. ^ Morón, JA; Brockington, A; Wise, RA; Rocha, BA; Hope, BT (2002). ”Dopamine uptake through the norepinephrine transporter in brain regions with low levels of the dopamine transporter: evidence from knock-out mouse lines.”. Journal of Neuroscience 22 (2): sid. 389–95. PMID 11784783. http://www.jneurosci.org/cgi/content/abstract/22/2/389. 
  3. ^ Sophie Callier et al, Evolution and cell biology of dopamine receptors in vertebrates, Biology of the Cell 95 (2003) 489–502
  4. ^ Peter Fitzgerald och Timothy G Dinan, Prolactin and dopamine: What is the connection? A Review Article, J Psychopharmacol March 2008 vol. 22 no. 2 suppl 12-19
  5. ^ Nora D. Volkow et al, Brain dopamine transporter levels in treatment and drug naïve adults with ADHD, NeuroImage Volume 34, Issue 3, 1 February 2007, Pages 1182-1190
  6. ^ http://www.halsosidorna.se/Hormoner.htm
  7. ^ Joshua W. Buckholtz et al, Mesolimbic Dopamine Reward System Hypersensitivity in Individuals with Psychopathic Traits, Nat Neurosci. 2010 April; 13(4): 419–421.
  8. ^ C L Chen et al, Regulation of the pro-opiomelanocortin mRNA levels in rat pituitary by dopaminergic compounds, PNAS April 1, 1983 vol. 80 no. 8 2211-2215
  9. ^ William Pitchot et al, Reduced dopamine function in depressed patients is related to suicidal behavior but not its lethality, Psychoneuroendocrinology Volume 26, Issue 7, October 2001, Pages 689-696
  10. ^ W Pitchot et al, Role of dopamine in non-depressed patients with a history of suicide attempts, European Psychiatry Volume 16, Issue 7, November 2001, Pages 424-427
  11. ^ Belén Arranz et al, Serotonergic, noradrenergic, and dopaminergic measures in suicide brains, Biological Psychiatry Volume 41, Issue 10, 15 May 1997, Pages 1000-1009
  12. ^ Se till exempel Jeffrey G. Snodgrass et al, Magical Flight and Monstrous Stress: Technologies of Absorption and Mental Wellness in Azeroth, Culture, Medicine, and Psychiatry 35(1):26-62
  13. ^ Robinson S et al, Distinguishing whether dopamine regulates liking, wanting, and/or learning about rewards, Behav Neurosci. 2005 Feb;119(1):5-15
  14. ^ Roy A. Wise, Dopamine, learning and motivation, Nature Reviews Neuroscience 5, 483-494 (June 2004)
  15. ^ Richard P. Ebstein et al, Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking, Nature Genetics 12, 78 - 80 (1996)
  16. ^ Claiton H.D. Bau et al, The TaqI A1 allele of the dopamine D2 receptor gene and alcoholism in Brazil: Association and interaction with stress and harm avoidance on severity prediction, American Journal of Medical Genetics, Special Issue: Attention Deficit Hyperactivity Disorder Volume 96, Issue 3, pages 302–306, 12 June 2000
  17. ^ R Tomer och J Aharon-Peretz, Novelty seeking and harm avoidance in Parkinson’s disease: effects of asymmetric dopamine deficiency, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:972-975
  18. ^ Se till exempel introduktionen till Kuhbandner C, Zehetleitner M (2011) Dissociable Effects of Valence and Arousal in Adaptive Executive Control. PLoS ONE 6(12)
  19. ^ Lundberg, P-O: "Tre kärlekar - förutsättningen för människosläktets fortbestånd." Läkartidningen, 2005, Nr 50-52, vol 102.
  20. ^ Zeki, S: "The neurobiology of love." FEBS Lett. 2007, 8 maj
  21. ^ Diego Centonze et al, Distinct Roles of D1 and D5 Dopamine Receptors in Motor Activity and Striatal Synaptic Plasticity, The Journal of Neuroscience, September 17, 2003, 23(24):8506-8512
  22. ^ http://www.forskning.se/pressmeddelanden/pressmeddelandenarkiv2010/sambandmellanpsykiskohalsaochkreativitet.5.626de3121289139eac080001242.html
  23. ^ SVT TEXT 5 feb 2009
  24. ^ C Missale et al, Nerve growth factor in the anterior pituitary: localization in mammotroph cells and cosecretion with prolactin by a dopamine-regulated mechanism, PNAS April 30, 1996 vol. 93 no. 9 4240-4245
  25. ^ http://jpma.org.pk/full_article_text.php?article_id=189
  26. ^ Csaba Leranth et al, Estrogen Is Essential for Maintaining Nigrostriatal Dopamine Neurons in Primates: Implications for Parkinson's Disease and Memory, The Journal of Neuroscience, 1 December 2000, 20(23): 8604-8609
  27. ^ RE Hruska och EK Silbergeld, Increased dopamine receptor sensitivity after estrogen treatment using the rat rotation model, Science 27 June 1980: Vol. 208 no. 4451 pp. 1466-1468
  28. ^ Becker JB, Ramirez VD, Sex differences in the amphetamine stimulated release of catecholamines from rat striatal tissue in vitro, Brain Res. 1981 Jan 12;204(2):361-72
  29. ^ Di Paolo T et al, Effects of estradiol on intact and denervated striatal dopamine receptors and on dopamine levels: a biochemical and behavioral study, Can J Physiol Pharmacol. 1982 Mar;60(3):350-7
  30. ^ ”Effects of Estrogen: Estrogen and the Brain”. MedScape today. American Pharmacists Association. http://www.medscape.com/viewarticle/406718_2. Läst 15 maj 2011. 
  31. ^ Kuei Y. Tseng och Patricio O'Donnell, Dopamine–Glutamate Interactions Controlling Prefrontal Cortical Pyramidal Cell Excitability Involve Multiple Signaling Mechanisms, The Journal of Neuroscience, June 2, 2004, 24(22):5131-5139
  32. ^ Mora F et al, Glutamate-dopamine-GABA interactions in the aging basal ganglia, Brain Res Rev. 2008 Aug;58(2):340-53. Epub 2007 Oct 26.
  33. ^ ”Receptor limits the rewarding effects of food and cocaine”. http://www.nih.gov/news/health/jul2011/niaaa-11.htm. Läst 3 mars 2012. 
  34. ^ ”Do alcohol-dependent individuals with DRD2 A1 allele have an increased risk of relapse? A pilot study.”. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21613303. Läst 3 mars 2012.