Huntingtons sjukdom

Från Wikipedia
Huntingtons sjukdom
Latin: chorea huntington
Klassifikation och externa resurser
ICD-10G10, F02.2
ICD-9333.4, 294.1
OMIM143100
DiseasesDB6060
Medlineplus000770
eMedicinearticle/1150165  article/792600 article/289706
MeSHsvensk engelsk

Huntingtons sjukdom (HS) är en ärftlig, fortskridande neurologisk sjukdom. Den leder till en kombination av motoriska, kognitiva och psykiatriska symtom. Vanligtvis debuterar sjukdomen mellan 30 och 50 års ålder.

Sjukdomen har fått sitt namn efter den amerikanske läkaren George Huntington, som beskrev den 1872. Redan på 1500-talet hade sjukdomen beskrivits som en danssjuka (chorea av grekiska choreia, dans) på grund av de ofrivilliga rörelser den kan medföra. Länge kallades den för Huntingtons chorea eller Chorea Huntington och på svenska för "Danssjuka". Numera används benämningen Huntingtons sjukdom, eftersom de ofrivilliga rörelserna bara är ett av flera symtom.

Det finns inga säkra uppgifter på hur många personer i Sverige som har HS men uppskattningsvis rör det sig om ca 1000 personer.[1] Den förekommer lika ofta hos män som hos kvinnor.

Förekomst

HS drabbar män och kvinnor i samma utsträckning. Förekomsten är 5,7 per 100 000 invånare i befolkningar med europeiskt ursprung men betydligt mindre i bland annat asiatisk population.[2] Det finns inga säkra uppgifter på hur många personer i Sverige som har HS men uppskattningsvis rör det sig om cirka tusen personer.[3] Stor variation mellan olika närliggande geografiska regioner har observerats. Till exempel beskriver en aktuell rapport högre förekomst i Jämtland 22,1 jämfört med 4,9 per 100 000 i Uppsala län.[4]

Orsak

Sjukdomen orsakas av en mutation på ett arvsanlag, HTT-genen på kromosom 4. HTT-genen kodar för proteinet huntingtin, vars funktion inte är tillräckligt studerad men anses spela en viktig roll vid utvecklingen av nervsystemet.[5] I HTT-genen finns en upprepad basparssekvens, som kallas CAG-repetition. CAG är en kod för att tillverka aminosyran glutamin. Normalt finns det cirka 20 CAG-repetitioner i genen. En sjuklig förlängning ("mutation") av denna repetitiva sekvens är den avgörande orsaken till Huntingtons sjukdom. Forskare tror att den muterade formen av proteinet huntingtin anhopas i så kallade aggregat och stör nervcellernas normala funktion samt till slut orsakar deras död.[6]

Sjukdomen drabbar i första hand de basala ganglierna, som är stora nervcellskärnor djupt inne i hjärnan. De är viktiga för rörelsesystemet och beteende, men sjukdomen drabbar i senare stadier även hjärnbarken, (storhjärnans yttre skikt) som innehåller många nervceller. Hjärnbarken är centrum för medvetandet och här finns även människans tankar, känslor och minnen.[7]

Symtom

Vanligt förekommande är ofrivilliga rörelser, depression och demens. Andra symtom är nedsatt balans och finmotorik, samt sväljnings- och talsvårigheter. Tidiga sjukdomstecken är vanligen ofrivilliga rörelser depression, ångest och sömnsvårigheter samt en minskad självinsikt. I medelfas upphör arbetsförmågan och det kan behövas hjälpinsatser i hemmet. Bilkörningsförmågan avtar. I sjukdomens sena fas behövs hjälp med alla dagliga aktiviteter såsom matintag och personlig hygien. Ögonens rörelser är nedsatta. Sjukdomen leder till döden efter cirka femton år.

Debut av symtom

Symtomen debuterar i genomsnitt mellan 30- och 50-års ålder. När man tittar på en stor grupp individer ses ett samband mellan större antal CAG-repetitioner, och tidigare sjukdomsdebut. Dock är variationen i detta samband så pass stor för enskilda individer att man inte kan uttala sig om när sjukdomen kommer att debutera utifrån ett känt antal CAG-repetitioner. När antalet CAG-repetitioner är:

  • 27-35, intermediär allel, orsakar vanligen inte några symtom, men risk finns för Huntingtons sjukdom i kommande generationer.[8]
  • 36-39, sk. reducerad penetransallel, ger risk att insjukna i Huntingtons sjukdom sent i livet ökande med antalet CAG-repetitioner.
  • > 39, sjukdomen debuterar, förutsatt att man inte dör av andra orsaker i tidig ålder.

Juvenil Huntingtons sjukdom innebär sjukdomsdebut innan 20-årsåldern vilket är mycket ovanligt och kopplat till extremt stora CAG-expansioner.

Ärftlighet

Sjukdomen är autosomalt dominant vilket här innebär att den den ärvs i genomsnitt av 50 % av barnen till en anlagsbärare. Barnbarn till anlagsbärare löper 25% risk att insjukna. Autosom är en kromosom som ej är bunden till kön vilket innebär att den drabbar båda män och kvinnor i samma utsträckning. Sjukdomen har 100% penetrans som innebär att den inte hoppar över generationer. Eftersom sjukdomen kan debutera långt efter att man skaffat barn uppstår ibland situationen att flera barn och barnbarn har risk att insjukna (se nästa avsnitt om genetisk testning). Hos ungefär 10% av personer som får Huntingtons sjukdom finns ingen känd sjukdom hos föräldrarna,[9] men sannolikt har någon av föräldrarna haft en HTT-allel med en CAG-repetition där längden är i gråzonen för vad som orsakar sjukdomsdebut.[10]

Genetisk testning

Genetisk vägledning för personer med Huntingtons sjukdom i släkten erbjuds via de flesta av universitetssjukhusen i Sverige. I de fall där en person uppvisar symtom som tyder på Huntingtons sjukdom kan blodprov tas för genetisk diagnos oavsett vilket sjukhus man söker vård på.

Genen för sjukdomen är känd, vilket gör att man vid fosterdiagnostik kan fastställa förekomst av anlaget och vid genetisk vägledning eventuellt erbjuda abort.

Preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD), innebär en form av provrörsbefruktning där befruktade ägg (preembryon) undersöks genetiskt och de med sjukt anlag väljs bort. Istället selekteras ett frisk befruktat ägg.[11] Detta innebär att man som blivande förälder inte behöver ta reda på om man själv är anlagsbärare för sjukdomen. PGD erbjuds endast via högspecialiserade kliniker i Sverige. Både PGD och konventionell fosterdiagnostik med syfte att sortera bort embyron som bär på sjukdomen anses av många vara kontroversiell.

Läkemedel

Det finns varken bromsande eller botande behandlingar idag.

Symtomlindrande behandlingar används mest för depression, ångest och sömnstörning, samt i vissa fall för att lindra ofrivilliga rörelser. För en översikt av symtomlindrande behandlingar på svenska se internetmedicin.se

Läkemedelsforskningen inom HS är mycket aktiv. Tack vare att den sjukdomsorsakande genen är känd har forskare hittat lovande strategier för att angripa roten till problemet genom att hämma genens uttryck. Det finns emellertid flera olika behandlingsstrategier som beskrivs nedan

Hämning av Huntingtinproduktion (”gene-silencing” eller ”Huntingtin lowering”).

  • Icke-selektiv hämning betyder att budbärarmolekylen mRNA för både den normala och den sjukligt förlängda HTT-allelen nedbryts. Därför minskas produktionen av det skadliga muterade huntingtinet, men även normalt Huntingtin. På kort sikt har man inte observerat några biverkningar men det är oklart huruvida denna strategi på lång sikt skapar problem.[12] IONIS HTT-Rx är ett exempel på denna strategi (se nedan).
  • Selektiv hämning av mtHTT-produktionen, är teoretiskt en mer önskvärd strategi på sikt, som tillåter fortsatt produktion av normalt Huntingtin. Wave Life Sciences planerar två parallella studier med selektiv hämning[13][14].
  • Hämning kan åstadkommas via antingen tillförsel av läkemedel som tillförs med jämna mellanrum och nedbryter mRNA eller via genterapi, dvs regelrätt ändring av arvsmassan, var en lovande teknik är CRISPR/CAS9, som dock endast har testats på cellkultur.[15]

Idag pågår bland annat en studie av ett läkemedel som kallas IONIS HTT-Rx[16] som verkar genom att hämma tillverkning muterat Huntington (mtHTT). En antisens-oligonukleotid binder till budbärarmolekylen mRNA som är steget mellan genen och proteinet. Studien kommer att utvärderas genom att följa upp patienterna med olika kliniska skattningsskalor men även med provtagning av proteiner från ryggmärgsvätska. Dessa proteiner kallas biomarkörer, för att deras nivåer kan mätas och skiljer sig från de man observerar hos friska individer. Det ena är mtHTT[17] och det andra är neurofilament light som är en allmän markör för nercellskada som har visat sig följa sjukdomsförloppet vid HS.[18] Biomarkörer som dessa är till för att underlätta läkemedelsutveckling och på ett säkrare vis fastställa om ett läkemedel har effekt. En annan fördel kan vara att använda deras nivåer innan insjuknande för att bestämma när en bromsbehandling ska insättas när sådana finns tillgängliga.

Historia

Huntingtons sjukdom är uppkallad efter George Huntington, amerikansk läkare i tredje generationen. Dennes far och farfar hade träffat patienter och sparat deras journaler vilket möjliggjorde en noggrann beskrivning av sjukdomens symtom och ärftlighet.[19] Redan på 1500-talet hade sjukdomen beskrivits som danssjuka (chorea av grekiska choreia, dans) på grund av de ofrivilliga rörelser den kan medföra. Länge kallades den Huntingtons chorea eller Chorea Huntington.

Kända personer med sjukdomen

Folksångaren Woody Guthrie avled i Huntingtons sjukdom.

Källor

  1. ^ ”Socialstyrelsen - Huntingtons sjukdom”. http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/huntingtonssjukdom. Läst 13 december 2014. 
  2. ^ Pringsheim, Tamara; Wiltshire, Katie; Day, Lundy; Dykeman, Jonathan; Steeves, Thomas; Jette, Nathalie. ”The incidence and prevalence of Huntington's disease: A systematic review and meta-analysis” (på engelska). Movement Disorders 27 (9): sid. 1083–1091. doi:10.1002/mds.25075. ISSN 1531-8257. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.25075/abstract. Läst 6 juni 2017. 
  3. ^ ”Socialstyrelsen - Huntingtons sjukdom”. http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/huntingtonssjukdom. Läst 13 december 2014. 
  4. ^ Roos, A-K.; Wiklund, L.; Laurell, K.. ”Discrepancy in prevalence of Huntington's disease in two Swedish regions” (på engelska). Acta Neurologica Scandinavica: sid. n/a–n/a. doi:10.1111/ane.12762. ISSN 1600-0404. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ane.12762/abstract. Läst 6 juni 2017. 
  5. ^ Nopoulos, Peggy C.. ”Huntington disease: a single-gene degenerative disorder of the striatum”. Dialogues in Clinical Neuroscience 18 (1): sid. 91–98. ISSN 1294-8322. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4826775/. Läst 6 juni 2017. 
  6. ^ Huntington’s disease: pathogenesis to animal models - if-pan.krakow.pl 2 februari 2010  PDF
  7. ^ Hjärnan Arkiverad 11 februari 2011 hämtat från the Wayback Machine. neuroguiden.se
  8. ^ Semaka, Alicia; Kay, Chris; Doty, Crystal; Collins, Jennifer A.; Bijlsma, Emilia K.; Richards, Fiona. ”CAG size-specific risk estimates for intermediate allele repeat instability in Huntington disease” (på engelska). Journal of Medical Genetics 50 (10): sid. 696–703. doi:10.1136/jmedgenet-2013-101796. ISSN 0022-2593. http://jmg.bmj.com/content/50/10/696. Läst 5 juni 2017. 
  9. ^ Warby, Simon C.; Montpetit, Alexandre; Hayden, Anna R.; Carroll, Jeffrey B.; Butland, Stefanie L.; Visscher, Henk. ”CAG Expansion in the Huntington Disease Gene Is Associated with a Specific and Targetable Predisposing Haplogroup”. American Journal of Human Genetics 84 (3): sid. 351–366. doi:10.1016/j.ajhg.2009.02.003. ISSN 0002-9297. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2668007/. Läst 5 juni 2017. 
  10. ^ Semaka, Alicia; Kay, Chris; Doty, Crystal; Collins, Jennifer A.; Bijlsma, Emilia K.; Richards, Fiona. ”CAG size-specific risk estimates for intermediate allele repeat instability in Huntington disease” (på engelska). Journal of Medical Genetics 50 (10): sid. 696–703. doi:10.1136/jmedgenet-2013-101796. ISSN 0022-2593. http://jmg.bmj.com/content/50/10/696. Läst 5 juni 2017. 
  11. ^ ”Preimplantatorisk genetisk diagnostik | Statens medicinsk-etiska råd (SMER)”. www.smer.se. http://www.smer.se/teman/preimplantatorisk-genetisk-diagnostik/. Läst 5 juni 2017. 
  12. ^ Liu, Jeh-Ping; Zeitlin, Scott O.. ”Is Huntingtin Dispensable in the Adult Brain?” (på engelska). Journal of Huntington's Disease 6 (1): sid. 1–17. doi:10.3233/jhd-170235. ISSN 1879-6397. http://www.medra.org/servlet/aliasResolver?alias=iospress&doi=10.3233/JHD-170235. Läst 7 juni 2017. 
  13. ^ ”Safety and Tolerability of WVE-120101 in Patients With Huntington's Disease - Full Text View - ClinicalTrials.gov” (på engelska). clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03225833. Läst 29 augusti 2017. 
  14. ^ ”Safety and Tolerability of WVE-120102 in Patients With Huntington's Disease - Full Text View - ClinicalTrials.gov” (på engelska). clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03225846. Läst 29 augusti 2017. 
  15. ^ Shin, Jun Wan; Kim, Kyung-Hee; Chao, Michael J.; Atwal, Ranjit S.; Gillis, Tammy; MacDonald, Marcy E.. ”Permanent inactivation of Huntington's disease mutation by personalized allele-specific CRISPR/Cas9”. Human Molecular Genetics. doi:10.1093/hmg/ddw286. https://doi-org.ezproxy.its.uu.se/10.1093/hmg/ddw286. Läst 8 juni 2017. 
  16. ^ ”Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of IONIS-HTTRx in Patients With Early Manifest Huntington's Disease - Full Text View - ClinicalTrials.gov” (på engelska). clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02519036?cond=Huntington+Disease&draw=5&rank=15. Läst 29 augusti 2017. 
  17. ^ Wild, Edward J.; Boggio, Roberto; Langbehn, Douglas; Robertson, Nicola; Haider, Salman; Miller, James R. C.. ”Quantification of mutant huntingtin protein in cerebrospinal fluid from Huntington’s disease patients” (på engelska). The Journal of Clinical Investigation 125 (5): sid. 1979. doi:10.1172/JCI80743. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4463213/. Läst 29 maj 2017. 
  18. ^ Niemelä, Valter; Landtblom, Anne-Marie; Blennow, Kaj; Sundblom, Jimmy. ”Tau or neurofilament light—Which is the more suitable biomarker for Huntington’s disease?”. PLOS ONE 12 (2): sid. e0172762. doi:10.1371/journal.pone.0172762. ISSN 1932-6203. http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0172762. Läst 29 maj 2017. 
  19. ^ Huntington, George. ”ON CHOREA”. Archives of Neurology 17 (3): sid. 332–333. doi:10.1001/archneur.1967.00470270110014. ISSN 0003-9942. http://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/567551. Läst 29 maj 2017. 

Externa länkar

Se även

Hämtad från ”https://sv.wikipedia.org/w/index.php?title=Huntingtons_sjukdom&oldid=42113451”