Tymidinkinas

Från Wikipedia
Hoppa till: navigering, sök

Tymidinkinas är ett enzym, ett fosfotransferas, (ett kinas) : 2'- deoxitymidinkinas, ATP -tymidin- 5'- fosfotransferas, EC 2.7.1.21[1][2]. Det finns i de flesta levande celler. Det finns i två former i däggdjursceller, TK1 och TK2. Vissa virus har också genetisk information för att uttrycka specifika virala tymidinkinaser. Tymidinkinas katalyserar reaktionen:

  • THD + ATP → TMP + ADP

där THD är (deoxi)tymidin, ATP är adenosin-5'-trifosfat, TMP är deoxitymidin 5'-fosfat och ADP är adenosin-5'-difosfat. Tymidinkinaser har en nyckelfunktion i syntesen av DNA och därmed vid celldelning, eftersom de är en del av den unika reaktionskedjan för att införa deoxitymidin i DNA. Deoxitymidin finns i kroppsvätskor som ett resultat av nedbrytning av DNA från livsmedel och från döda celler. Tymidinkinas krävs för verkan av många antivirala läkemedel. Det används för att välja hybridomcellinjer för produktion av monoklonala antikroppar. I klinisk kemi används det som en markör vid diagnos, kontroll av behandling och uppföljning av maligna sjukdomar, främst av hematologiska maligniteter.

Historia[redigera | redigera wikitext]

Införlivandet av tymidin i DNA demonstrerades runt 1950[3]. Något senare visades det att denna inkorporering föregicks av fosforylering [4] och runt 1960 renades och karakteriserades enzymet[5][6].

Klassificering[redigera | redigera wikitext]

Två olika klasser av tymidinkinaser har identifierats och ingår i superfamiljen[7][8]:

  • En familjegrupp som omfattar tymidinkinas från herpesvirus samt cellulära tymidylatkinaser,
  • En familjegrupp med TK från ryggradsdjur, bakterier, bakteriofag T4, smittkoppsvirus och afrikansk svinpestvirus.

Biokemi[redigera | redigera wikitext]

Däggdjursceller har två isoenzymer som är kemiskt mycket olika, TK1 och TK2. Den första hittades först i fetal vävnad, den andra i adult vävnad och initialt benämndes de fetal och adult tymidinkinas. Snart visades att TK1 förekommer i cytoplasma i samband med celldelning (cellcykelberoende)[9][10] medan TK2 förekommer cellcykeloberoende i mitokondrier[11][12]. Generna till de två typerna av TK lokaliserades i mitten av 70-talet[13][14]. Genen för TK1 klonades och sekvenserades[15]. Motsvarande protein har en molekylvikt av ca 25 kD. Normalt förekommer det i vävnad som en dimer, 50 kD. Det kan aktiveras av ATP. Efter aktivering omvandlats det till en tetramer, 100 kD. Rekombinant TK1 kan inte aktiveras och omvandlas till en tetramer på detta sätt, vilket visar att enzym i celler har modifierats efter syntesen[16][17][18]. TK1 syntetiseras av cellen under celldelningens S-fas. Efter celldelningen bryts TK1 ned intracellulärt, och går inte över till kroppsvätskor efter normal celldelning[19]. Det finns en återkopplingsreglering av tymidinkinas i cellen: tymidintrifosfat (TTP), produkten av ytterligare fosforylering av tymidin är en inhibitor för tymidinkinas. Detta upprätthåller en balans av mängden av TTP som är tillgängligt för nukleinsyresyntes[17][20][21][22] 5'-Aminothymidine, en icke-toxisk analog av tymidin, stör denna regleringsmekanism och ökar därigenom cytotoxiciteten hos de tymidinanaloger som används som antineoplastiska läkemedel[23][24][25][26][27][28][29]. Gener för virusspecifika tymidinkinaser har identifierats i virus från herpesgruppen[30][31][32][33][34][35][36].

Fysiologisk bakgrund[redigera | redigera wikitext]

Deoxitymidinmonofosfat, produkten av reaktionen som katalyseras av tymidinkinas, fosforyleras i sin tur till deoxitymidindifosfat genom enzymet tymidylatkinas och vidare till deoxitymidintrifosfat genom enzymet nukleosiddifosfatkinas. Trifosfatet inkorporeras i en DNA-molekyl vid en reaktion som katalyseras av ett DNA-polymeras och en komplementär deoxiribonukleinsyra. Deoxitymidinmonofosfat produceras av cellen i två olika reaktioner, antingen genom fosforylering av deoxitymidin som beskrivs ovan eller genom metylering av deoxiuridinmonofosfat av enzymet tymidylatsyntas. Denna andra väg används av cellen under normala förhållanden, och har tillräcklig kapacitet för normal DNA-reparation. När en cell förbereder sig för delning krävs en helt ny uppsättning av DNA och kravet på byggstenar, inklusive deoxitymidintrifosfat, ökar. Celler förbereda sig för celldelning genom att syntetisera enzymer som krävs under celldelningen. De är nedreglerade utom vid celldelning och brytes därefter ned. Tymidinkinas 1 är ett sådan enzym, medan tymidinkinas 2 är cellcykeloberoende[37][38][39][40][41][42][43][44][45].

Användningar[redigera | redigera wikitext]

Identifiering av celler i delning[redigera | redigera wikitext]

Den första indirekta användningen av tymidinkinas inom biokemisk forskning var identifikation av delande celler genom inkorporering av radioaktivt märkt tymidin och mätning av radioaktivitet eller autoradiografi för att identifiera de celler som delar sig. För detta ändamål sätts tritierat tymidin till tillväxtmediet[46]. Trots fel i tekniken användas den fortfarande för att bestämma tillväxthastigheten hos maligna celler och för att studera aktiveringen av lymfocyter i immunologi.

PET-scan av aktiva tumörer[redigera | redigera wikitext]

3'-deoxi-3'-[(18)F]-fluortymidin är en tymidinanalog. Den tas upp i snabbt växande tumörvävnad. Fluorisotopen 18 är en positronstrålare som används i positronemissionstomografi (PET). Denna markör kan därför användas för PET-avbildning av aktiv tumörtillväxt och kan med fördel jämföras med den vanligare markören 2-[(18)F]-fluor-2-deoxi-D-glykos[47][48][49][50][51].

Val av hybridom[redigera | redigera wikitext]

Hybridom är celler som erhålls genom fusion av tumörceller som delar sig oändligt och immunoglobulinproducerande lymfocyter (plasmaceller). Hybridom kan producera stora mängder immunglobuliner med unik specificitet (monoklonala antikroppar). Ett problem är att selektera ut hybridomen från den stora mängden ofusionerade celler. Ett vanligt sätt att lösa detta är att använda tymidinkinasnegativa tumörcellinjer för fusionen. Tymidinkinasnegativa celler erhålles genom att odla tumörceller i närvaro av tymidinanaloger och döda de tymidinkinaspositiva cellerna. De negativa cellerna kan sedan expanderas och användas för fusion med plasmaceller. Efter fusionen odlas cellerna i ett medium med metotrexat[52] eller aminopterin[53] som inhiberar enzymet dihydrofolatreduktas och därigenom blockerar de-novo-syntesen av tymidinmonofosfat. Ett sådant medium som vanligtvis används är HAT-medium, som innehåller hypoxantin, aminopterin och tymidin. De icke sammansmälta dör eftersom de inte har någon källa till tymidinmonofosfat. Lymfocyterna dör så småningom eftersom de inte är odödliga. Endast de hybridom som har “odödlighet” från sin cellinje och tymidinkinas från plasmacellen kan överleva. De som producerar den önskade antikroppen selekteras sedan ut och expanderas för att producera den monoklonala antikroppen[54][55][56][57][58]. Hybridomceller kan också isoleras genom att använda samma princip som beskrivits med användning av en annan gen som syntetiserar inosinmonofosfat som krävs för syntes av guanosinmonofosfat för nukleotidsyntesen.

Klinisk kemi[redigera | redigera wikitext]

Tymidinkinas 1 förekommer endast i samband med celldelning. Enzymet frisätts inte från celler under normal celldelning där cellerna bryter ned överflödiga proteiner intracellulärt[9]. I normala individer är därför mängden av tymidinkinas i serum eller plasma mycket låg. Tumörceller frisätter enzym till cirkulationen, troligen från döda eller döende tumörceller. Tymidinkinasnivån i serum tjänar därför som ett mått av malign celldelning, indirekt som ett mått på aggressiviteten hos tumören. Det är intressant att notera att den form av enzymet som finns i cirkulationen inte svarar mot det protein som kodas av genen: genen producerar ett protein med molekylvikt omkring 25 kD. Det bildar en dimer med molekylvikt på cirka 50 kD, om det aktiveras av ATP bildas en tetramer med molekylvikt ca 100 kD.[16] Huvudfraktionen av det aktiva enzymet i cirkulationen har en molekylvikt av 730 kD och är troligen bundet i ett komplex med andra proteiner[59].

De mest dramatiska ökningarna ses vid hematologiska maligniteter[60]. Den huvudsakliga användningen av tymidinkinasanalys är vid Non-Hodgkins lymfom. Sjukdomen har ett brett spektrum av aggressivitet, från långsamt växande indolent sjukdom som knappast kräver behandling till mycket aggressiva snabbväxande former[61][62][63][64][65][66][67][68]. Detta återspeglas i värdena på tymidinkinas i serum, som sträcker sig från nära det normala intervallet för långsamt växande tumörer till mycket höga nivåer för snabbt växande former.

Även hos hundar orsakar lymfom förhöjda TK nivåer i serum relaterade till sjukdomsaktiviteten och är användbart för uppföljning av sjukdomen[69][70].

Liknande mönster kan ses vid andra hematologiska maligniteter (leukemi[71][72][73], myelom[74][75], myelodysplastiskt syndrom). Ett mycket intressant fall är myelodysplastiskt syndrom: vissa går snabbt över till akut myeloisk leukemi, medan andra förblir indolenta under mycket lång tid. Identifiering av dem som snabbt går över till overt leukemi är viktigt för behandlingen[76][77].

Även solida tumörer ger ökade värden av tymidinkinas. Rapporter om detta har publicerats för prostatacancer, där tymidinkinas har föreslagits som ett komplement till PSA (prostataspecifikt antigen), den nu mest använda tumörmarkören vid prostatacancer. PSA anses ge en indikation av tumörmassan, tymidinkinas av tillväxthastigheten[78][79][80][81]. Det finns också rapporter om nyttan av tymidinkinas mätningar i serum vid småcellig lungcancer[78][79][80][81], bröstcancer[82] och njurcancer[83]. Icke-maligna orsaker till förhöjning av tymidinkinas i serum är vitamin B12-brist vid perniciös anemi[84][85], virala infektioner (särskilt av virus ur herpesgruppen)[85][86][87] och sårläkning efter trauma och operation.

Terapeutisk användning[redigera | redigera wikitext]

Vissa läkemedel är specifikt riktade mot celler som delar sig. De kan användas mot tumörer och virussjukdomar (både mot retrovirus och mot andra virus) eftersom de sjuka cellerna delar sig mycket oftare än normala celler och även mot vissa icke-maligna sjukdomar relaterade till alltför snabb celldelning (t.ex. psoriasis). Det finns olika klasser av läkemedel för att kontrollera för snabb celldelning som är riktade mot tymidinmetabolismen[88][89][90][91]:

Kedjebrytare (chain terminators) är tymidinanaloger som ingår i den växande DNA-kedjan, men modifierade så att kedjan inte kan förlängas vidare. Som analoger till tymidin fosforyleras de lätt till 5'- monofosfater. Monofosfaterna fosforyleras vidare till trifosfater och inkorporeras i den växande DNA-kedjan. Analogen har modifierats så att den inte har den hydroxylgrupp i 3'-positionen, som krävs för fortsatt kedjetillväxt. I zidovudin (AZT) har 3-hydroxylgruppen ersatts med en azidogrupp[92][93], i stavudin(ATC) har den har tagits bort utan ersättning[94][95]. AZT användes som substrat i en av metoderna för bestämning av tymidinkinas i serum[96]. Detta innebär att AZT kan störa denna metod och vara en begränsning: AZT är en standardkomponent i HAART-behandling vid HIV-infektion. En vanlig följd av AIDS är lymfom och den viktigaste diagnostiska användningen av tymidinkinasbestämning är för övervakning av lymfom.

Andra tymidinanaloger, till exempel Idoxuridin (ATC) verkar genom att blockera basparning under efterföljande replikeringscykler, vilket gör den resulterande DNA-kedjan defekt[97]. Detta kan också kombineras med radioaktivitet för att uppnå apoptos i maligna celler[98].

Några antivirala läkemedel, som acyclovir (ATC) och ganciklovir (ATC) samt andra nyutvecklade nukleosidanaloger utnyttjar specificiteten hos viralt tymidinkinas[99]. Dessa läkemedel fungerar som proläkemedel som i sig själva inte är toxiska men som omvandlas till giftiga droger genom fosforylering med viralt tymidinkinas. Celler infekterade med viruset producerar därför mycket giftiga trifosfater som leder till celldöd. Humant tymidinkinas med dess smalare specificitet, är oförmöget att fosforylera och aktivera proläkemedlet på detta sätt, endast celler som infekterats av viruset är känsliga för drogen. Sådana läkemedel är effektiva endast mot virus ur herpesgruppen med dess specifika tymidinkinas[100].

Sedan smittkopporna förklarats utrotade av WHO i december 1979 avslutades vaccinationsprogrammet. Om sjukdomen återuppstår, antingen genom olyckshändelse eller som en följd av biologisk krigföring, skulle den drabba en oskyddad befolkning och skulle kunna resultera i en svårkontrollerad epidemi. Massvaccination skulle vara oetiskt eftersom de enda effektiva vaccinerna mot smittkoppor använder attenuerade vacciniavirus med allvarliga biverkningar vid sällsynta tillfällen. Som en säkerhetsåtgärd hålls stora mängder vaccin i lager, men ett effektivt läkemedel mot smittkoppor har hög prioritet. En möjlig lösning skulle vara att använda specificiteten hos poxvirus tymidinkinas för ändamålet, på ett liknande sätt som det används för läkemedel mot herpesvirus. En svårighet är att poxvirus tymidinkinas tillhör samma familj av tymidinkinaser som de mänskliga tymidinkinaserna och därmed är mer lika kemiskt. Man söker därför efter antivirala läkemedel baserade på strukturen av poxvirus tymidinkinas[101]. Sökandet har dock ännu inte lett till något användbart läkemedel.

Herpesvirus tymidinkinasgen har också använts som en "självmordsgen" för ett säkerhetssystem i genterapiexperiment. Den skulle göra det möjligt att avliva den använda cellinjen med gancyclovir om experimentet skulle ge upphov till oönskade eller farliga resultat om den rekombinanta genen skulle orsaka en mutation som leder till okontrollerad celltillväxt (insertionsmutationer). Tymidinkinas producerat av dessa modifierade celler kan sedan diffundera till angränsande celler, vilket gör också dem känsliga för ganciklovir, ett fenomen känt som "bystandereffekten". Detta tillvägagångssätt har använts för att behandla cancer i djurmodeller. Tumören kan avlivas om så få som 10 % av de maligna cellerna uttrycker genen[102][103].

En liknande användning av tymidinkinas utnyttjar närvaron i vissa tumörceller av ämnen som inte är närvarande i normala celler (tumörmarkörer). Sådana tumörmarkörer är t.ex. CEA och AFP. Generna för dessa tumörmarkörer kan användas som promotorgener för tymidinkinas. Tymidinkinas kan sedan aktiveras i celler som uttrycker tumörmarkör, men inte i normala celler, så att behandling med ganciklovir dödar endast tumörcellerna[104][105][106][107][108][109]. Sådana genterapibaserade tekniker är fortfarande på experimentstadiet.

Införlivande av en tymidinanalog med bor har föreslagits och prövats i djurmodeller för borneutroninfångningsterapi av hjärntumörer[110][111][112][113][114][115][116][117][118][119][120].

Mätning[redigera | redigera wikitext]

I serum[redigera | redigera wikitext]

Nivån av tymidinkinas i serum eller plasma är så låg att mätningen bäst baseras på enzymaktiviteten. I kommersiella assayer görs detta genom inkubering av ett serumprov med en substratanalog. Den äldsta kommersiellt tillgänglig tekniken använder jod-deoxyuridine, där en metylgrupp i tymidin har ersatts med radioaktivt jod. Detta substrat accepteras väl av enzymet. Monofosfatet av joddeoxyuridin adsorberas på aluminiumoxid suspenderat i inkubationsmediet. Efter dekantering och tvättning ger radioaktiviteten hos aluminiumoxiden ett mått på mängden av tymidinkinas i provet[121][122][123]. Reagenssatser baserade på denna princip är kommersiellt tillgängliga från Immunotech / Beckman och DiaSorin.

En icke-radioaktiv analysmetod har utvecklats av företaget Dia-Sorin. I denna teknik fosforyleras AZT till AZT-5'-monofosfat (AZTMP) genom TK1 i provet. AZTMP mäts i en ELISA med peroxidasmärkta antikroppar[70][96]. Analysen körs i ett slutet system på en laboratorierobot från DiaSorin.

En annan teknik i mikrotiterplattor använder brom-deoxiuridin som substrat för enzymet. Produkten från reaktionen fosforyleras vidare till trifosfat och inkorporeras i DNA-strängar bundna till bottnen av brunnarna i plattan. De bestäms sedan med ELISA-teknik: Brunnarna fylls med en lösning av en monoklonal antikropp till brom-deoxiuridin konjugerad till alkaliskt fosfatas (tracern). Efter att obunden tracer har tvättats bort tillsätts en lösning av ett substrat till alkaliskt fosfatas, 4-nitrofenylfosfat. Produkten av reaktionen, 4-nitrofenol, är gul vid alkaliskt pH och mäts fotometriskt[124]. Det är kommersiellt tillgängligt hos Biovica International.

Direkt bestämning av tymidinkinas-protein genom immunoanalys har också använts[125][126][127]. Mängderna tymidinkinas vid bestämning med denna metod korrelerar inte väl med övriga metoder och har visat sig ha mindre klinisk signifikans och metoden har dragits tillbaka från marknaden.

I vävnad[redigera | redigera wikitext]

Tymidinkinas har bestämts i vävnadsprov efter extraktion av vävnaden. Ingen standardmetod för preparation eller för analys har utvecklats och TK i extrakt från celler och vävnader har inte validerats för någon specifik frågeställning, se dock Romain et al.[128] och Arnér et al.[129] En metod har utvecklats för specifik bestämning av TK2 i cellextrakt med hjälp av substratanalogen 5-bromovinyl 2'-deoxiuridin[130]. I de studier som redovisas är de metoder som använts så olika att jämförelser mellan olika studier är inte möjliga.

TK1 nivåerna i fostervävnad är högre än för motsvarande vävnader senare[130].

Vissa icke-maligna sjukdomar ger också upphov till dramatiska förhöjningar av TK värden i celler och vävnader, till exempel i perifera lymfocyter under monocytos[131] och i benmärg vid perniciös anemi[132][133].

Det är rimligt att anta att TK-aktivitet i malign vävnad bör vara högre än i motsvarande normal vävnad. Detta bekräftas också i de flesta studier. En högre TK-aktivitet finns i neoplastisk än i normal vävnad[134][135][136][137] i hjärntumörer[138], i hematologska maligniteter[139], i cancer och polyper i tjocktarmen[140][141][142][143][144][145], i bröstcancer,[146][147][148][149][150][151] i lungcancer[152][153][154], i magcancer[155], i ovarialcancer[156], i mesoteliom[157], i melanom[158] och i sköldkörteltumörer[159][160] .

Terapi som påverkar graden av celltillväxt i leukemi[161][162] och i bröstcancer[163] ändrar också TK-värdena i motsvarande grad.

Immunhistokemisk färgning för tymidinkinas[redigera | redigera wikitext]

Antikroppar mot tymidinkinas för immunhistokemi finns i handeln. Färgning för tymidinkinas är en tillförlitlig teknik för att identifiera patienter med stadium 2 bröstcancer. Det säkraste resultatet erhölls genom kombination av färgning av tymidinkinas och Ki-67. Tekniken har också validerats för lungcancer.

Se också[redigera | redigera wikitext]

  • Tymidylatkinas
  • Nukleosid-difosfat-kinas
  • Tymidylatsyntas

Mer att läsa[redigera | redigera wikitext]

Tre översiktsartiklar om olika aspekter av tymidinkinas finns på webbplatsen för Biovica International

Referenser[redigera | redigera wikitext]

  1. ^ Kit S (December 1985). ”Thymidine kinase”. Microbiol. Sci. 2 (12): sid. 369–75. PMID 3939993. 
  2. ^ Wintersberger E (February 1997). ”Regulation and biological function of thymidine kinase”. Biochem. Soc. Trans. 25 (1): sid. 303–8. PMID 9056888. 
  3. ^ Reichard P, Estborn B (February 1951). ”Utilization of desoxyribosides in the synthesis of polynucleotides”. J. Biol. Chem. 188 (2): sid. 839–46. PMID 14824173. http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14824173. 
  4. ^ Kornberg A, Lehman IR, Simms ES (1956). ”Polydeoxyribonucleotide synthesis by enzymes from Eschrichia coli”. Fed. Proc. 15: sid. 291–2. 
  5. ^ Bollum FJ, Van Potter R (August 1958). ”Incorporation of thymidine into deoxyribonucleic acid by enzymes from rat tissues”. J. Biol. Chem. 233 (2): sid. 478–82. PMID 13563524. http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=13563524. 
  6. ^ Weissman SM, Smellie RMS, Paul J (December 1960). ”Studies on the biosynthesis of deoxyribonucleic acid by extracts of mammalian cells. IV. The phosphorylation of thymidine”. Biochim. Biophys. Acta 45: sid. 101–10. doi:10.1016/0006-3002(60)91430-X. PMID 13784139. 
  7. ^ Boyle DB, Gibbs AJ, Seigman LJ, Both GW, Coupar BE (1987). ”Fowlpox virus thymidine kinase: nucleotide sequence and relationships to other thymidine kinases”. Virology 156 (2): sid. 355–365. doi:10.1016/0042-6822(87)90415-6. PMID 3027984. 
  8. ^ Lopez-Otin C, Blasco R, Vinuela E, Munoz M, Simon-Mateo C, Bockamp EO (1990). ”Sequence and evolutionary relationships of African swine fever virus thymidine kinase”. Virology 178 (1): sid. 301–304. doi:10.1016/0042-6822(90)90409-K. PMID 2389555. 
  9. ^ [a b] Littlefield JW (February 1966). ”The periodic synthesis of thymidine kinase in mouse fibroblasts”. Biochim. Biophys. Acta 114 (2): sid. 398–403. PMID 4223355. 
  10. ^ Bello LJ (December 1974). ”Regulation of thymidine kinase synthesis in human cells”. Exp. Cell Res. 89 (2): sid. 263–74. doi:10.1016/0014-4827(74)90790-3. PMID 4457349. 
  11. ^ Berk AJ, Clayton DA (April 1973). ”A genetically distinct thymidine kinase in mammalian mitochondria. Exclusive labeling of mitochondrial deoxyribonucleic acid”. J. Biol. Chem. 248 (8): sid. 2722–9. PMID 4735344. http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=4735344. 
  12. ^ Berk AJ, Meyer BJ, Clayton DA (February 1973). ”Mitochondrial-specific thymidine kinase”. Arch. Biochem. Biophys. 154 (2): sid. 563–5. doi:10.1016/0003-9861(73)90009-X. PMID 4632422. 
  13. ^ Elsevier SM, Kucherlapati RS, Nichols EA, Creagan RP, Giles RE, Ruddle FH, Willecke K, McDougall JK (October 1974). ”Assignment of the gene for galactokinase to human chromosome 17 and its regional localisation to band q21-22”. Nature 251 (5476): sid. 633–6. doi:10.1038/251633a0. PMID 4371022. Bibcode1974Natur.251..633E. 
  14. ^ Willecke K, Teber T, Kucherlapati RS, Ruddle FH (May 1977). ”Human mitochondrial thymidine kinase is coded for by a gene on chromosome 16 of the nucleus”. Somatic Cell Genet. 3 (3): sid. 237–45. doi:10.1007/BF01538743. PMID 605384. 
  15. ^ Flemington E, Bradshaw HD, Traina-Dorge V, Slagel V, Deininger PL (1987). ”Sequence, structure and promoter characterization of the human thymidine kinase gene”. Gene 52 (2–3): sid. 267–77. doi:10.1016/0378-1119(87)90053-9. PMID 3301530. 
  16. ^ [a b] Welin M, Kosinska U, Mikkelsen NE, et al. (December 2004). ”Structures of thymidine kinase 1 of human and mycoplasmic origin”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (52): sid. 17970–5. doi:10.1073/pnas.0406332102. PMID 15611477. Bibcode2004PNAS..10117970W. 
  17. ^ [a b] Munch-Petersen B, Cloos L, Jensen HK, Tyrsted G (1995). ”Human thymidine kinase 1. Regulation in normal and malignant cells”. Adv. Enzyme Regul. 35: sid. 69–89. doi:10.1016/0065-2571(94)00014-T. PMID 7572355. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/006525719400014T. 
  18. ^ Li CL, Lu CY, Ke PY, Chang ZF (January 2004). ”Perturbation of ATP-induced tetramerization of human cytosolic thymidine kinase by substitution of serine-13 with aspartic acid at the mitotic phosphorylation site”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 313 (3): sid. 587–93. doi:10.1016/j.bbrc.2003.11.147. PMID 14697231. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006291X03025476. 
  19. ^ Zhu C, Harlow LS, Berenstein D, Munch-Petersen S, Munch-Petersen B (2006). ”Effect of C-terminal of human cytosolic thymidine kinase (TK1) on in vitro stability and enzymatic properties”. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 25 (9–11): sid. 1185–8. doi:10.1080/15257770600894436. PMID 17065087. 
  20. ^ VAN POTTER (1963). ”Feedback Inhibition of Thymidine Kinase by Thymidine Triphosphate”. Exp. Cell Res. 24: sid. SUPPL9:259–62. PMID 14046233. 
  21. ^ Severin ES, Itkes AV, Kartasheva ON, Tunitskaya VL, Turpaev KT, Kafiani CA (1985). ”Regulation of 2-5 A phosphodiesterase activity by cAMP-dependent phosphorylation: mechanism and biological role”. Adv. Enzyme Regul. 23: sid. 365–76. PMID 3000146. 
  22. ^ Mikkelsen NE, Johansson K, Karlsson A, et al. (May 2003). ”Structural basis for feedback inhibition of the deoxyribonucleoside salvage pathway: studies of the Drosophila deoxyribonucleoside kinase”. Biochemistry 42 (19): sid. 5706–12. doi:10.1021/bi0340043. PMID 12741827. 
  23. ^ Fischer PH, Phillips AW (May 1984). ”Antagonism of feedback inhibition. Stimulation of the phosphorylation of thymidine and 5-iodo-2'-deoxyuridine by 5-iodo-5'-amino-2',5'-dideoxyuridine”. Mol. Pharmacol. 25 (3): sid. 446–51. PMID 6727866. 
  24. ^ Fischer PH, Vazquez-Padua MA, Reznikoff CA (1986). ”Perturbation of thymidine kinase regulation: a novel chemotherapeutic approach”. Adv. Enzyme Regul. 25: sid. 21–34. PMID 3812083. 
  25. ^ Fischer PH, Vazquez-Padua MA, Reznikoff CA, Ratschan WJ (September 1986). ”Preferential stimulation of iododeoxyuridine phosphorylation by 5'-aminothymidine in human bladder cancer cells in vitro”. Cancer Res. 46 (9): sid. 4522–6. PMID 3731105. 
  26. ^ Fischer PH, Fang TT, Lin TS, Hampton A, Bruggink J (April 1988). ”Structure-activity analysis of antagonism of the feedback inhibition of thymidine kinase”. Biochem. Pharmacol. 37 (7): sid. 1293–8. PMID 3355601. 
  27. ^ Vazquez-Padua MA, Kunugi K, Fischer PH (January 1989). ”Enzyme regulatory site-directed drugs: study of the interactions of 5'-amino-2', 5'-dideoxythymidine (5'-AdThd) and thymidine triphosphate with thymidine kinase and the relationship to the stimulation of thymidine uptake by 5'-AdThd in 647V cells”. Mol. Pharmacol. 35 (1): sid. 98–104. PMID 2536472. 
  28. ^ Vazquez-Padua MA, Fischer PH, Christian BJ, Reznikoff CA (May 1989). ”Basis for the differential modulation of the uptake of 5-iododeoxyuridine by 5'-aminothymidine among various cell types”. Cancer Res. 49 (9): sid. 2415–21. PMID 2706629. 
  29. ^ Vázquez-Padua MA (March 1994). ”Modulation of thymidine kinase activity: a biochemical strategy to enhance the activation of antineoplastic drugs”. P R Health Sci J 13 (1): sid. 19–23. PMID 8016290. 
  30. ^ McKnight SL (December 1980). ”The nucleotide sequence and transcript map of the herpes simplex virus thymidine kinase gene”. Nucleic Acids Res. 8 (24): sid. 5949–64. doi:10.1093/nar/8.24.5949. PMID 6258156. 
  31. ^ Halliburton IW, Morse LS, Roizman B, Quinn KE (August 1980). ”Mapping of the thymidine kinase genes of type 1 and type 2 herpes simplex viruses using intertypic recombinants”. J. Gen. Virol. 49 (2): sid. 235–53. doi:10.1099/0022-1317-49-2-235. PMID 6255066. 
  32. ^ McDougall JK, Masse TH, Galloway DA (March 1980). ”Location and cloning of the herpes simplex virus type 2 thymidine kinase gene”. J. Virol. 33 (3): sid. 1221–4. PMID 6245273. PMC: 288658. http://jvi.asm.org/cgi/content/abstract/33/3/1221. 
  33. ^ Kit S, Kit M, Qavi H, Trkula D, Otsuka H (November 1983). ”Nucleotide sequence of the herpes simplex virus type 2 (HSV-2) thymidine kinase gene and predicted amino acid sequence of thymidine kinase polypeptide and its comparison with the HSV-1 thymidine kinase gene”. Biochim. Biophys. Acta 741 (2): sid. 158–70. doi:10.1016/0167-4781(83)90056-8. PMID 6317035. 
  34. ^ Sawyer MH, Ostrove JM, Felser JM, Straus SE (February 1986). ”Mapping of the varicella zoster virus deoxypyrimidine kinase gene and preliminary identification of its transcript”. Virology 149 (1): sid. 1–9. doi:10.1016/0042-6822(86)90081-4. PMID 3004022. 
  35. ^ Littler E, Zeuthen J, McBride AA, Trøst Sørensen E, Powell KL, Walsh-Arrand JE, Arrand JR (August 1986). ”Identification of an Epstein-Barr virus-coded thymidine kinase”. EMBO J. 5 (8): sid. 1959–66. PMID 3019675. 
  36. ^ Kit S, Dubbs DR (April 1963). ”Acquisition of thymidine kinase activity by herpes simplex-infected mouse fibroblast cells”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 11: sid. 55–9. doi:10.1016/0006-291X(63)90027-5. PMID 14033128. 
  37. ^ Schlosser CA, Steglich C, deWet JR, Scheffler IE (February 1981). ”Cell cycle-dependent regulation of thymidine kinase activity introduced into mouse LMTK- cells by DNA and chromatin-mediated gene transfer”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78 (2): sid. 1119–23. doi:10.1073/pnas.78.2.1119. PMID 6940130. Bibcode1981PNAS...78.1119S. 
  38. ^ Coppock DL, Pardee AB (August 1987). ”Control of thymidine kinase mRNA during the cell cycle”. Mol. Cell. Biol. 7 (8): sid. 2925–32. PMID 3670299. PMC: 367911. http://mcb.asm.org/cgi/content/abstract/7/8/2925. 
  39. ^ Stewart CJ, Ito M, Conrad SE (March 1987). ”Evidence for transcriptional and post-transcriptional control of the cellular thymidine kinase gene”. Mol. Cell. Biol. 7 (3): sid. 1156–63. PMID 3561412. PMC: 365188. http://mcb.asm.org/cgi/content/abstract/7/3/1156. 
  40. ^ Piper AA, Tattersall MH, Fox RM (December 1980). ”The activities of thymidine metabolising enzymes during the cell cycle of a human lymphocyte cell line LAZ-007 synchronised by centrifugal elutriation”. Biochim. Biophys. Acta 633 (3): sid. 400–9. PMID 6260157. 
  41. ^ Pelka-Fleischer R, Ruppelt W, Wilmanns W, Sauer H, Schalhorn A (March 1987). ”Relation between cell cycle stage and the activity of DNA-synthesizing enzymes in cultured human lymphoblasts: investigations on cell fractions enriched according to cell cycle stages by way of centrifugal elutriation”. Leukemia 1 (3): sid. 182–7. PMID 3669741. 
  42. ^ Sherley JL, Kelly TJ (June 1988). ”Regulation of human thymidine kinase during the cell cycle”. J. Biol. Chem. 263 (17): sid. 8350–8. PMID 3372530. http://www.jbc.org/cgi/content/abstract/263/17/8350. 
  43. ^ Gross MK, Kainz MS, Merrill GF (August 1987). ”The chicken thymidine kinase gene is transcriptionally repressed during terminal differentiation: the associated decline in TK mRNA cannot account fully for the disappearance of TK enzyme activity”. Dev. Biol. 122 (2): sid. 439–51. doi:10.1016/0012-1606(87)90308-3. PMID 3596017. 
  44. ^ Kauffman MG, Kelly TJ (May 1991). ”Cell cycle regulation of thymidine kinase: residues near the carboxyl terminus are essential for the specific degradation of the enzyme at mitosis”. Mol. Cell. Biol. 11 (5): sid. 2538–46. PMID 1708095. PMC: 360023. http://mcb.asm.org/cgi/content/abstract/11/5/2538. 
  45. ^ Sutterluety H, Bartl S, Karlseder J, Wintersberger E, Seiser C (June 1996). ”Carboxy-terminal residues of mouse thymidine kinase are essential for rapid degradation in quiescent cells”. J. Mol. Biol. 259 (3): sid. 383–92. doi:10.1006/jmbi.1996.0327. PMID 8676376. 
  46. ^ Johnson HA, Rubini JR, Cronkite EP, Bond VP (1960). ”Labeling of human tumor cells in vivo by tritiated thymidine”. Lab. Invest. 9: sid. 460–5. PMID 14407455. 
  47. ^ Barthel H, Cleij MC, Collingridge DR, et al. (July 2003). ”3'-deoxy-3'-[18Ffluorothymidine as a new marker for monitoring tumor response to antiproliferative therapy in vivo with positron emission tomography]”. Cancer Res. 63 (13): sid. 3791–8. PMID 12839975. http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12839975. 
  48. ^ Chao KS (December 2006). ”Functional imaging for early prediction of response to chemoradiotherapy: 3'-deoxy-3'-18F-fluorothymidine positron emission tomography--a clinical application model of esophageal cancer”. Semin. Oncol. 33 (6 Suppl 11): sid. S59–63. doi:10.1053/j.seminoncol.2006.10.011. PMID 17178290. 
  49. ^ Salskov A, Tammisetti VS, Grierson J, Vesselle H (November 2007). ”FLT: measuring tumor cell proliferation in vivo with positron emission tomography and 3'-deoxy-3'-[18F]fluorothymidine”. Semin Nucl Med 37 (6): sid. 429–39. doi:10.1053/j.semnuclmed.2007.08.001. PMID 17920350. 
  50. ^ de Langen AJ, Klabbers B, Lubberink M, et al. (October 2008). ”Reproducibility of quantitative (18)F-3'-deoxy-3'-fluorothymidine measurements using positron emission tomography”. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 36 (3): sid. 389–95. doi:10.1007/s00259-008-0960-5. PMID 18931838. 
  51. ^ Shields AF, Lawhorn-Crews JM, Briston DA, et al. (July 2008). ”Analysis and reproducibility of 3'-Deoxy-3'-[18F]fluorothymidine positron emission tomography imaging in patients with non-small cell lung cancer”. Clin. Cancer Res. 14 (14): sid. 4463–8. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-5243. PMID 18628460. 
  52. ^ Methotrexate - Compound Summary
  53. ^ Aminopterin - Compound Summary
  54. ^ Köhler G, Milstein C (August 1975). ”Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity”. Nature 256 (5517): sid. 495–7. doi:10.1038/256495a0. PMID 1172191. Bibcode1975Natur.256..495K. 
  55. ^ Köhler G, Howe SC, Milstein C (April 1976). ”Fusion between immunoglobulin-secreting and nonsecreting myeloma cell lines”. Eur. J. Immunol. 6 (4): sid. 292–5. doi:10.1002/eji.1830060411. PMID 825374. 
  56. ^ Köhler G, Milstein C (July 1976). ”Derivation of specific antibody-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion”. Eur. J. Immunol. 6 (7): sid. 511–9. doi:10.1002/eji.1830060713. PMID 825377. 
  57. ^ Köhler G, Pearson T, Milstein C (May 1977). ”Fusion of T and B cells”. Somatic Cell Genet. 3 (3): sid. 303–12. doi:10.1007/BF01538748. PMID 305123. 
  58. ^ Milstein C, Adetugbo K, Cowan NJ, Kohler G, Secher DS (May 1978). ”Expression of antibody genes in tissue culture: structural mutants and hybrid cells”. Natl Cancer Inst Monogr (48): sid. 321–30. PMID 107455. 
  59. ^ Karlström AR, Neumüller M, Gronowitz JS, Källander CF (January 1990). ”Molecular forms in human serum of enzymes synthesizing DNA precursors and DNA”. Mol. Cell. Biochem. 92 (1): sid. 23–35. doi:10.1007/BF00220716. PMID 2155379. 
  60. ^ Doi S, Naito K, Yamada K (March 1990). ”Serum deoxythymidine kinase as a progressive marker of hematological malignancy”. Nagoya J Med Sci 52 (1–4): sid. 19–26. PMID 2381458. 
  61. ^ Ellims PH, Van der Weyden MB, Medley G (February 1981). ”Thymidine kinase isoenzymes in human malignant lymphoma”. Cancer Res. 41 (2): sid. 691–5. PMID 7448815. http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7448815. 
  62. ^ Hagberg H, Glimelius B, Gronowitz JS, Killander A, Källander CFR, Schröder T (July 1984). ”Biochemical markers in non-Hodgkin's lymphoma stages III and IV and prognosis: a multivariate analysis”. Scand J Haematol 33 (1): sid. 59–67. doi:10.1111/j.1600-0609.1984.tb02211.x. PMID 6379852. 
  63. ^ Gronowitz JS, Hagberg H, Källander CFR, Simonsson B (April 1983). ”The use of serum deoxythymidine kinase as a prognostic marker, and in the monitoring of patients with non-Hodgkin's lymphoma”. Br. J. Cancer 47 (4): sid. 487–95. doi:10.1038/bjc.1983.78. PMID 6849793. 
  64. ^ Hallek M, Wanders L, Strohmeyer S, Emmerich B (July 1992). ”Thymidine kinase: a tumor marker with prognostic value for non-Hodgkin's lymphoma and a broad range of potential clinical applications”. Ann. Hematol. 65 (1): sid. 1–5. doi:10.1007/BF01715117. PMID 1643153. 
  65. ^ Bogni A, Cortinois A, Grasselli G, et al. (1994). ”Thymidine kinase (TK) activity as a prognostic parameter of survival in lymphoma patients”. J. Biol. Regul. Homeost. Agents 8 (4): sid. 121–5. PMID 7660854. 
  66. ^ Rehn S, Gronowitz JS, Källander C, Sundström C, Glimelius B (May 1995). ”Deoxythymidine kinase in the tumour cells and serum of patients with non-Hodgkin lymphomas”. Br. J. Cancer 71 (5): sid. 1099–105. doi:10.1038/bjc.1995.213. PMID 7734308. 
  67. ^ Suki S, Swan F, Tucker S, et al. (June 1995). ”Risk classification for large cell lymphoma using lactate dehydrogenase, beta-2 microglobulin, and thymidine kinase”. Leuk. Lymphoma 18 (1–2): sid. 87–92. doi:10.3109/10428199509064927. PMID 8580834. 
  68. ^ Hallek M, Wanders L, Ostwald M, et al. (August 1996). ”Serum beta(2)-microglobulin and serum thymidine kinase are independent predictors of progression-free survival in chronic lymphocytic leukemia and immunocytoma”. Leuk. Lymphoma 22 (5–6): sid. 439–47. doi:10.3109/10428199609054782. PMID 8882957. 
  69. ^ von Euler H, Einarsson R, Olsson U, Lagerstedt AS, Eriksson S (2004). ”Serum thymidine kinase activity in dogs with malignant lymphoma: a potent marker for prognosis and monitoring the disease”. J. Vet. Intern. Med. 18 (5): sid. 696–702. doi:10.1892/0891-6640(2004)18<696:STKAID>2.0.CO;2. ISSN 0891-6640. PMID 15515587. 
  70. ^ [a b] Voneuler, H.; Ohrvik, A.; Eriksson, S. (2006). ”A non-radiometric method for measuring serum thymidine kinase activity in malignant lymphoma in dogs”. Research in Veterinary Science 80 (1): sid. 17–24. doi:10.1016/j.rvsc.2005.05.001. PMID 16140350.  edit
  71. ^ Källander CFR, Simonsson B, Gronowitz JS, Nilsson K (April 1987). ”Serum deoxythymidine kinase correlates with peripheral lymphocyte thymidine uptake in chronic lymphocytic leukemia”. Eur. J. Haematol. 38 (4): sid. 331–7. doi:10.1111/j.1600-0609.1987.tb00007.x. PMID 3609253. 
  72. ^ Källander CFR, Simonsson B, Hagberg H, Gronowitz JS (December 1984). ”Serum deoxythymidine kinase gives prognostic information in chronic lymphocytic leukemia”. Cancer 54 (11): sid. 2450–5. doi:10.1002/1097-0142(19841201)54:11<2450::AID-CNCR2820541123>3.0.CO;2-R. PMID 6498737. 
  73. ^ Rivkina, A.; Vitols, G.; Murovska, M.; Lejniece, S. (2011). ”Identifying the stage of new CLL patients using TK, ZAP-70, CD38 levels”. Experimental oncology 33 (2): sid. 99–103. PMID 21716207.  edit
  74. ^ Simonsson B, Källander CFR, Brenning G, Killander A, Gronowitz JS, Bergström R (May 1988). ”Biochemical markers in multiple myeloma: a multivariate analysis”. Br. J. Haematol. 69 (1): sid. 47–53. doi:10.1111/j.1365-2141.1988.tb07601.x. PMID 3289607. 
  75. ^ Simonsson B, Källander CFR, Brenning G, Killander A, Ahre A, Gronowitz JS (October 1985). ”Evaluation of serum deoxythymidine kinase as a marker in multiple myeloma”. Br. J. Haematol. 61 (2): sid. 215–24. doi:10.1111/j.1365-2141.1985.tb02820.x. PMID 4041368. 
  76. ^ Musto P, Bodenizza C, Falcone A, et al. (May 1995). ”Prognostic relevance of serum thymidine kinase in primary myelodysplastic syndromes: relationship to development of acute myeloid leukaemia”. Br. J. Haematol. 90 (1): sid. 125–30. doi:10.1111/j.1365-2141.1995.tb03390.x. PMID 7786774. 
  77. ^ Aul C, Germing U, Gattermann N, Söhngen D, Heyll A (September 1996). ”[The prognostic significance of serum thymidine kinase in the myelodysplastic syndrome]” (på German). Dtsch. Med. Wochenschr. 121 (37): sid. 1113–8. doi:10.1055/s-2008-1043114. PMID 8925725. 
  78. ^ [a b] Larson A, Fritjofsson A, Norlén BJ, Gronowitz JS, Ronquist G (1985). ”Prostate specific acid phosphatase versus five other possible tumour markers: a comparative study in men with prostatic carcinoma”. Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 179: sid. 81–8. PMID 2417306. 
  79. ^ [a b] Letocha H, Eklöv S, Gronowitz S, Norlén BJ, Nilsson S (July 1996). ”Deoxythymidine kinase in the staging of prostatic adenocarcinoma”. Prostate 29 (1): sid. 15–9. doi:10.1002/(SICI)1097-0045(199607)29:1<15::AID-PROS2>3.0.CO;2-H. PMID 8685050. 
  80. ^ [a b] Lewenhaupt A, Ekman P, Eneroth P, Nilsson B (August 1990). ”Tumour markers as prognostic aids in prostatic carcinoma”. Br J Urol 66 (2): sid. 182–7. doi:10.1111/j.1464-410X.1990.tb14900.x. PMID 1697204. 
  81. ^ [a b] Ekman P, Lewenhaupt A (1991). ”Serum tumour markers in human prostatic carcinoma. The value of a marker panel for prognostic information”. Acta Oncol 30 (2): sid. 173–5. doi:10.3109/02841869109092345. PMID 2029401. 
  82. ^ Nisman B, Allweis T, Kaduri L, et al. (2010). ”Serum thymidine kinase 1 activity in breast cancer”. Cancer Biomark 7 (2): sid. 65–72. doi:10.3233/CBM-2010-0148. PMID 21178264. 
  83. ^ Nisman B, Yutkin V, Nechushtan H, et al. (August 2010). ”Circulating tumor M2 pyruvate kinase and thymidine kinase 1 are potential predictors for disease recurrence in renal cell carcinoma after nephrectomy”. Urology 76 (2): sid. 513.e1–6. doi:10.1016/j.urology.2010.04.034. PMID 20573390. 
  84. ^ Ellims PH, Hayman RJ, Van der Weyden MB (July 1979). ”Expression of fetal thymidine kinase in human cobalamin or folate deficient lymphocytes”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 89 (1): sid. 103–7. PMID 475797. 
  85. ^ [a b] Neumuller M, Källander CF, Gronowitz JS (1989). ”Detection and characteristics of DNA polymerase activity in serum from patients with malignant, viral, or B12-deficiency disease”. Enzyme 41 (1): sid. 6–16. PMID 2543552. 
  86. ^ Tufveson G, Tötterman TH, Källander CF, Hagström A, Gronowitz JS (June 1988). ”Serum thymidine-kinase and cytomegalovirus-specific antibodies after renal transplantation”. Transplant. Proc. 20 (3): sid. 405–7. PMID 2837850. 
  87. ^ Källander CF, Gronowitz JS, Olding-Stenkvist E (February 1983). ”Rapid diagnosis of varicella-zoster virus infection by detection of viral deoxythymidine kinase in serum and vesicle fluid”. J. Clin. Microbiol. 17 (2): sid. 280–7. PMID 6339548. 
  88. ^ Lin TS, Neenan JP, Cheng YC, Prusoff WH (April 1976). ”Synthesis and antiviral activity of 5- and 5'-substituted thymidine analogs”. Journal of Medicinal Chemistry 19 (4): sid. 495–8. doi:10.1021/jm00226a009. PMID 177781. 
  89. ^ Helgstrand E, Oberg B (1980). ”Enzymatic targets in virus chemotherapy”. Antibiot Chemother 27: sid. 22–69. PMID 6996606. 
  90. ^ Shannon WM, Schabel FM (1980). ”Antiviral agents as adjuncts in cancer chemotherapy”. Pharmacol. Ther. 11 (2): sid. 263–390. doi:10.1016/0163-7258(80)90034-0. PMID 7001501. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0163-7258(80)90034-0. 
  91. ^ Hirsch MS (May 1990). ”Chemotherapy of human immunodeficiency virus infections: current practice and future prospects”. J. Infect. Dis. 161 (5): sid. 845–57. doi:10.1093/infdis/161.5.845. PMID 1691243. 
  92. ^ Shiau GT, Schinazi RF, Chen MS, Prusoff WH (February 1980). ”Synthesis and biological activities of 5-(hydroxymethyl, azidomethyl, or aminomethyl)-2'-deoxyuridine and related 5'-substituted analogues”. Journal of Medicinal Chemistry 23 (2): sid. 127–33. doi:10.1021/jm00176a005. PMID 6244411. 
  93. ^ Mitsuya H, Weinhold KJ, Furman PA, et al. (October 1985). ”3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (20): sid. 7096–100. doi:10.1073/pnas.82.20.7096. PMID 2413459. PMC: 391317. Bibcode1985PNAS...82.7096M. http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=2413459. 
  94. ^ Baba M, Pauwels R, Herdewijn P, De Clercq E, Desmyter J, Vandeputte M (January 1987). ”Both 2',3'-dideoxythymidine and its 2',3'-unsaturated derivative (2',3'-dideoxythymidinene) are potent and selective inhibitors of human immunodeficiency virus replication in vitro”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 142 (1): sid. 128–34. doi:10.1016/0006-291X(87)90460-8. PMID 3028398. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0006-291X(87)90460-8. 
  95. ^ Hamamoto Y, Nakashima H, Matsui T, Matsuda A, Ueda T, Yamamoto N (June 1987). ”Inhibitory effect of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides on infectivity, cytopathic effects, and replication of human immunodeficiency virus”. Antimicrob. Agents Chemother. 31 (6): sid. 907–10. PMID 3039911. PMC: 284209. http://aac.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=3039911. 
  96. ^ [a b] Ohrvik A, Lindh M, Einarsson R, Grassi J, Eriksson S (September 2004). ”Sensitive nonradiometric method for determining thymidine kinase 1 activity”. Clin. Chem. 50 (9): sid. 1597–606. doi:10.1373/clinchem.2003.030379. PMID 15247154. 
  97. ^ Prusoff WH (March 1959). ”Synthesis and biological activities of iododeoxyuridine, an analog of thymidine”. Biochim. Biophys. Acta 32 (1): sid. 295–6. doi:10.1016/0006-3002(59)90597-9. PMID 13628760. 
  98. ^ Morgenroth A, Deisenhofer S, Glatting G, et al. (November 2008). ”Preferential Tumor Targeting and Selective Tumor Cell Cytotoxicity of 5-[131/125I]Iodo-4'-Thio-2'-Deoxyuridine”. Clin. Cancer Res. 14 (22): sid. 7311–9. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-0907. PMID 19010846. 
  99. ^ Johnson VA, Hirsch MS (1990). ”New developments in antiretroviral drug therapy for human immunodeficiency virus infections. Ganciclover is a 5' monophosphate that does not require thymidine kinase activation and thus expresses higher toxicity to host enzymes due to a decrease in selectivity”. AIDS Clin Rev: sid. 235–72. PMID 1707295. 
  100. ^ Mar EC, Chiou JF, Cheng YC, Huang ES (March 1985). ”Inhibition of cellular DNA polymerase alpha and human cytomegalovirus-induced DNA polymerase by the triphosphates of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine and 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine”. J. Virol. 53 (3): sid. 776–80. PMID 2983088. PMC: 254706. http://jvi.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=2983088. 
  101. ^ Black ME, Hruby DE (June 1990). ”Quaternary structure of vaccinia virus thymidine kinase”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 169 (3): sid. 1080–6. doi:10.1016/0006-291X(90)92005-K. PMID 2114104. http://www.biomedcentral.com/1472-6807/6/22. 
  102. ^ Nicholas TW, Read SB, Burrows FJ, Kruse CA (April 2003). ”Suicide gene therapy with Herpes simplex virus thymidine kinase and ganciclovir is enhanced with connexins to improve gap junctions and bystander effects”. Histol. Histopathol. 18 (2): sid. 495–507. PMID 12647801. http://www.hh.um.es/Abstracts/Vol_18/18_2/18_2_495.htm. 
  103. ^ Preuß, E.; Muik, A.; Weber, K.; Otte, J. R.; Von Laer, D.; Fehse, B. (2011). ”Cancer suicide gene therapy with TK.007: Superior killing efficiency and bystander effect”. Journal of Molecular Medicine 89 (11): sid. 1113–1124. doi:10.1007/s00109-011-0777-8. PMID 21698427.  edit
  104. ^ Hart IR (February 1996). ”Tissue specific promoters in targeting systemically delivered gene therapy”. Semin. Oncol. 23 (1): sid. 154–8. PMID 8607025. 
  105. ^ Wills KN, Huang WM, Harris MP, Machemer T, Maneval DC, Gregory RJ (September 1995). ”Gene therapy for hepatocellular carcinoma: chemosensitivity conferred by adenovirus-mediated transfer of the HSV-1 thymidine kinase gene”. Cancer Gene Ther. 2 (3): sid. 191–7. PMID 8528962. 
  106. ^ Ido A, Nakata K, Kato Y, et al. (July 1995). ”Gene therapy for hepatoma cells using a retrovirus vector carrying herpes simplex virus thymidine kinase gene under the control of human alpha-fetoprotein gene promoter”. Cancer Res. 55 (14): sid. 3105–9. PMID 7541712. http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7541712. 
  107. ^ Kanai F, Shiratori Y, Yoshida Y, et al. (June 1996). ”Gene therapy for alpha-fetoprotein-producing human hepatoma cells by adenovirus-mediated transfer of the herpes simplex virus thymidine kinase gene”. Hepatology 23 (6): sid. 1359–68. doi:10.1002/hep.510230611. PMID 8675152. 
  108. ^ Garver RI, Goldsmith KT, Rodu B, Hu PC, Sorscher EJ, Curiel DT (January 1994). ”Strategy for achieving selective killing of carcinomas”. Gene Ther. 1 (1): sid. 46–50. PMID 7584059. 
  109. ^ Hart IR (1996). ”Transcriptionally targeted gene therapy”. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 213 (3): sid. 19–25. PMID 8815006. 
  110. ^ Byun Y, Thirumamagal BT, Yang W, Eriksson S, Barth RF, Tjarks W (September 2006). ”Preparation and biological evaluation of 10B-enriched 3-[5-{2-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-o-carboran-1-yl}pentan-1-yl]thymidine (N5-2OH), a new boron delivery agent for boron neutron capture therapy of brain tumors”. Journal of Medicinal Chemistry 49 (18): sid. 5513–23. doi:10.1021/jm060413w. PMID 16942024. 
  111. ^ Thirumamagal BT, Johnsamuel J, Cosquer GY, et al. (2006). ”Boronated thymidine analogues for boron neutron capture therapy”. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 25 (8): sid. 861–6. doi:10.1080/15257770600793844. PMID 16901817. 
  112. ^ Narayanasamy S, Thirumamagal BT, Johnsamuel J, et al. (October 2006). ”Hydrophilically enhanced 3-carboranyl thymidine analogues (3CTAs) for boron neutron capture therapy (BNCT) of cancer”. Bioorg. Med. Chem. 14 (20): sid. 6886–99. doi:10.1016/j.bmc.2006.06.039. PMID 16831554. 
  113. ^ Byun Y, Narayanasamy S, Johnsamuel J, et al. (March 2006). ”3-Carboranyl thymidine analogues (3CTAs) and other boronated nucleosides for boron neutron capture therapy”. Anticancer Agents Med Chem 6 (2): sid. 127–44. doi:10.2174/187152006776119171. PMID 16529536. http://www.bentham-direct.org/pages/content.php?ACAMC/2006/00000006/00000002/0004W.SGM. 
  114. ^ Byun Y, Yan J, Al-Madhoun AS, et al. (February 2005). ”Synthesis and biological evaluation of neutral and zwitterionic 3-carboranyl thymidine analogues for boron neutron capture therapy”. Journal of Medicinal Chemistry 48 (4): sid. 1188–98. doi:10.1021/jm0491896. PMID 15715485. 
  115. ^ Barth RF, Yang W, Al-Madhoun AS, et al. (September 2004). ”Boron-containing nucleosides as potential delivery agents for neutron capture therapy of brain tumors”. Cancer Res. 64 (17): sid. 6287–95. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-0437. PMID 15342417. 
  116. ^ Al-Madhoun AS, Johnsamuel J, Barth RF, Tjarks W, Eriksson S (September 2004). ”Evaluation of human thymidine kinase 1 substrates as new candidates for boron neutron capture therapy”. Cancer Res. 64 (17): sid. 6280–6. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-0197. PMID 15342416. 
  117. ^ Johnsamuel J, Lakhi N, Al-Madhoun AS, et al. (September 2004). ”Synthesis of ethyleneoxide modified 3-carboranyl thymidine analogues and evaluation of their biochemical, physicochemical, and structural properties”. Bioorg. Med. Chem. 12 (18): sid. 4769–81. doi:10.1016/j.bmc.2004.07.032. PMID 15336255. 
  118. ^ Byun Y, Yan J, Al-Madhoun AS, et al. (November 2004). ”The synthesis and biochemical evaluation of thymidine analogues substituted with nido carborane at the N-3 position”. Appl Radiat Isot 61 (5): sid. 1125–30. doi:10.1016/j.apradiso.2004.05.023. PMID 15308203. 
  119. ^ Yan J, Naeslund C, Al-Madhoun AS, et al. (August 2002). ”Synthesis and biological evaluation of 3'-carboranyl thymidine analogues”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (16): sid. 2209–12. doi:10.1016/S0960-894X(02)00357-8. PMID 12127539. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X02003578. 
  120. ^ Barth RF, Yang W, Wu G, et al. (November 2008). ”Thymidine kinase 1 as a molecular target for boron neutron capture therapy of brain tumors”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (45): sid. 17493–7. doi:10.1073/pnas.0809569105. PMID 18981415. Bibcode2008PNAS..10517493B. 
  121. ^ Gronowitz JS, Källander CF (August 1980). ”Optimized assay for thymidine kinase and its application to the detection of antibodies against herpes simplex virus type 1- and 2-induced thymidine kinase”. Infect. Immun. 29 (2): sid. 425–34. PMID 6260651. PMC: 551136. http://iai.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=6260651. 
  122. ^ Gronowitz JS, Källander FR, Diderholm H, Hagberg H, Pettersson U (January 1984). ”Application of an in vitro assay for serum thymidine kinase: results on viral disease and malignancies in humans”. Int. J. Cancer 33 (1): sid. 5–12. doi:10.1002/ijc.2910330103. PMID 6693195. 
  123. ^ Gronowitz JS, Källander CF (1983). ”A sensitive assay for detection of deoxythymidine kinase and its application to herpesvirus diagnosis”. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 104: sid. 235–45. PMID 6307593. 
  124. ^ Gronowitz, JS (24.2.2006) A method and kit for determination of thymidine kinase activity and use thereof. International patent application PCT/SE2006/000246
  125. ^ He Q, Zou L, Zhang PA, Lui JX, Skog S, Fornander T (2000). ”The clinical significance of thymidine kinase 1 measurement in serum of breast cancer patients using anti-TK1 antibody”. Int. J. Biol. Markers 15 (2): sid. 139–46. PMID 10883887. 
  126. ^ Kimmel N, Friedman MG, Sarov I (May 1982). ”Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for detection of herpes simplex virus-specific IgM antibodies”. J. Virol. Methods 4 (4–5): sid. 219–27. doi:10.1016/0166-0934(82)90068-4. PMID 6286702. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0166-0934(82)90068-4. 
  127. ^ Huang S, Lin J, Guo N, et al. (2011). ”Elevated serum thymidine kinase 1 predicts risk of pre/early cancerous progression”. Asian Pac. J. Cancer Prev. 12 (2): sid. 497–505. PMID 21545220. 
  128. ^ Romain S, Spyratos F, Guirou O, Deytieux S, Chinot O, Martin PM (1994). ”Technical evaluation of thymidine kinase assay in cytosols from breast cancers. EORTC Receptor Study Group Report”. Eur. J. Cancer 30A (14): sid. 2163–5. doi:10.1016/0959-8049(94)00376-G. PMID 7857717. 
  129. ^ Arnér ES, Spasokoukotskaja T, Eriksson S (October 1992). ”Selective assays for thymidine kinase 1 and 2 and deoxycytidine kinase and their activities in extracts from human cells and tissues”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 188 (2): sid. 712–8. doi:10.1016/0006-291X(92)91114-6. PMID 1359886. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0006-291X(92)91114-6. 
  130. ^ [a b] Wang L, Eriksson S (June 2008). ”5-Bromovinyl 2'-deoxyuridine phosphorylation by mitochondrial and cytosolic thymidine kinase (TK2 and TK1) and its use in selective measurement of TK2 activity in crude extracts”. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 27 (6): sid. 858–62. doi:10.1080/15257770802146510. PMID 18600552. 
  131. ^ Schollenberger S, Taureck D, Wilmanns W (November 1972). ”[Enzymes of thymidine and thymidylate metabolism in normal and pathological blood and bone marrow cells]” (på German). Blut 25 (5): sid. 318–34. doi:10.1007/BF01631814. PMID 4508724. 
  132. ^ Nakao K, Fujioka S (April 1968). ”Thymidine kinase activity in the human bone marrow from various blood diseases”. Life Sci. 7 (8): sid. 395–9. doi:10.1016/0024-3205(68)90039-8. PMID 5649653. 
  133. ^ Wickramasinghe SN, Olsen I, Saunders JE (September 1975). ”Thymidine kinase activity in human bone marrow cells”. Scand J Haematol 15 (2): sid. 139–44. doi:10.1111/j.1600-0609.1975.tb01065.x. PMID 1059244. 
  134. ^ Herzfeld A, Greengard O (November 1980). ”Enzyme activities in human fetal and neoplastic tissues”. Cancer 46 (9): sid. 2047–54. PMID 6253048. 
  135. ^ Gordon HL, Bardos TJ, Chmielewicz ZF, Ambrus JL (October 1968). ”Comparative study of the thymidine kinase and thymidylate kinase activities and of the feedbach inhibition of thymidine kinase in normal and neoplastic human tissue”. Cancer Res. 28 (10): sid. 2068–77. PMID 5696936. http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=5696936. 
  136. ^ Stafford MA, Jones OW (August 1972). ”The presence of "fetal" thymidine kinase in human tumors”. Biochim. Biophys. Acta 277 (2): sid. 439–42. PMID 4672678. 
  137. ^ Maehara Y, Nakamura H, Nakane Y, et al. (April 1982). ”Activities of various enzymes of pyrimidine nucleotide and DNA syntheses in normal and neoplastic human tissues”. Gann 73 (2): sid. 289–98. PMID 6288502. 
  138. ^ Persson L, Gronowitz SJ, Källander CF (1986). ”Thymidine kinase in extracts of human brain tumours”. Acta Neurochir (Wien) 80 (3–4): sid. 123–7. doi:10.1007/BF01812286. PMID 3012969. 
  139. ^ Filanovskaia LI, Togo AV, Shcherbakova EG, Blinov MN (1994). ”[Thymidine kinase activity in leukocytes from patients with chronic myeloid leukemia at various periods in the disease]” (på Russian). Vopr. Med. Khim. 40 (1): sid. 29–32. PMID 8122406. 
  140. ^ Lipkin M (July 1971). ”Proliferation and differentiation of normal and neoplastic cells in the colon of man”. Cancer 28 (1): sid. 38–40. doi:10.1002/1097-0142(197107)28:1<38::AID-CNCR2820280108>3.0.CO;2-W. PMID 5110642. 
  141. ^ Lipkin M, Deschner E, Troncale F (1970). ”Cell differentiation and the development of colonic neoplasms”. CA Cancer J Clin 20 (6): sid. 386–90. doi:10.3322/canjclin.20.6.386. PMID 4992499. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/canjclin.20.6.386/pdf. 
  142. ^ Weber G, Lui MS, Takeda E, Denton JE (September 1980). ”Enzymology of human colon tumors”. Life Sci. 27 (9): sid. 793–9. doi:10.1016/0024-3205(80)90333-1. PMID 7412505. 
  143. ^ Sagara T, Tsukada K, Iwama T, Mishima Y, Sakamoto S, Okamoto R (August 1985). ”[Thymidine kinase isozymes in human colon polyps]” (på Japanese). Nippon Gan Chiryo Gakkai Shi 20 (7): sid. 1312–6. PMID 4078430. 
  144. ^ Sakamoto S, Sagara T, Iwama T, Kawasaki T, Okamoto R (June 1985). ”Increased activities of thymidine kinase isozymes in human colon polyp and carcinoma”. Carcinogenesis 6 (6): sid. 917–9. doi:10.1093/carcin/6.6.917. PMID 4006080. http://carcin.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=4006080. 
  145. ^ Sakamoto S, Okamoto R (October 1992). ”Thymidine kinase activity in familial adenomatous polyposis”. Tohoku J. Exp. Med. 168 (2): sid. 291–301. doi:10.1620/tjem.168.291. PMID 1339104. Arkiverad från originalet den 19 december 2012. http://archive.today/VYiK. 
  146. ^ Galloux H, Javre JL, Guerin D, Sampérez S, Jouan P (1988). ”[Prognostic value of fetal thymidine kinase measurements in breast cancer]” (på French). C. R. Acad. Sci. III, Sci. Vie 306 (3): sid. 89–92. PMID 3126994. 
  147. ^ O'Neill KL, Hoper M, Odling-Smee GW (December 1992). ”Can thymidine kinase levels in breast tumors predict disease recurrence?”. J. Natl. Cancer Inst. 84 (23): sid. 1825–8. doi:10.1093/jnci/84.23.1825. PMID 1433372. http://jnci.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=1433372. 
  148. ^ O'Neill KL, McKelvey VJ, Hoper M, et al. (December 1992). ”Breast tumour thymidine kinase levels and disease recurrence”. Med Lab Sci 49 (4): sid. 244–7. PMID 1339926. 
  149. ^ Romain S, Javre JL, Samperez S, et al. (1990). ”[Prognostic value of thymidine kinase in cancer of the breast]” (på French). Bull Cancer 77 (10): sid. 973–83. PMID 2249017. 
  150. ^ Romain S, Chinot O, Guirou O, Soullière M, Martin PM (October 1994). ”Biological heterogeneity of ER-positive breast cancers in the post-menopausal population”. Int. J. Cancer 59 (1): sid. 17–9. doi:10.1002/ijc.2910590105. PMID 7927897. 
  151. ^ Sakamoto S, Iwama T, Ebuchi M, et al. (April 1986). ”Increased activities of thymidine kinase isozymes in human mammary tumours”. Br J Surg 73 (4): sid. 272–3. doi:10.1002/bjs.1800730409. PMID 3697655. 
  152. ^ Greengard O, Head JF, Goldberg SL, Kirschner PA (February 1982). ”Enzyme pathology and the histologic categorization of human lung tumors: the continuum of quantitative biochemical indices of neoplasticity”. Cancer 49 (3): sid. 460–7. doi:10.1002/1097-0142(19820201)49:3<460::AID-CNCR2820490312>3.0.CO;2-Y. PMID 6277448. 
  153. ^ Greengard O, Head JF, Goldberg SL, Kirschner PA (April 1985). ”Biochemical measure of the volume doubling time of human pulmonary neoplasms”. Cancer 55 (7): sid. 1530–5. doi:10.1002/1097-0142(19850401)55:7<1530::AID-CNCR2820550720>3.0.CO;2-V. PMID 2983858. 
  154. ^ Yusa T, Tamiya N, Yamaguchi Y, et al. (March 1994). ”[A study of thymidine kinase activity in lung cancer tissue]” (på Japanese). Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 32 (3): sid. 211–5. PMID 8189640. 
  155. ^ Konishi T, Miyama T, Sakamoto S, et al. (June 1992). ”Activities of thymidylate synthetase and thymidine kinase in gastric cancer”. Surg Oncol 1 (3): sid. 215–21. doi:10.1016/0960-7404(92)90067-U. PMID 1341254. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0960-7404(92)90067-U. 
  156. ^ Look KY, Moore DH, Sutton GP, Prajda N, Abonyi M, Weber G (1997). ”Increased thymidine kinase and thymidylate synthase activities in human epithelial ovarian carcinoma”. Anticancer Res. 17 (4A): sid. 2353–6. PMID 9252646. 
  157. ^ Greengard O, Head JF, Chahinian AP, Goldberg SL (April 1987). ”Enzyme pathology of human mesotheliomas”. J. Natl. Cancer Inst. 78 (4): sid. 617–22. PMID 2882044. 
  158. ^ Borovanský J, Stríbrná J, Elleder M, Netíková I (October 1994). ”Thymidine kinase in malignant melanoma”. Melanoma Res. 4 (5): sid. 275–9. doi:10.1097/00008390-199410000-00001. PMID 7858409. 
  159. ^ Sakamoto S, Murakami S, Sugawara M, Mishima Y, Okamoto R (1991). ”Increased activities of thymidylate synthetase and thymidine kinase in human thyroid tumors”. Thyroid 1 (4): sid. 347–51. doi:10.1089/thy.1991.1.347. PMID 1841732. 
  160. ^ Pikner R, Ludvíkova M, Ryska A, et al. (2005). ”TPS, thymidine kinase, VEGF and endostatin in cytosol of thyroid tissue samples”. Anticancer Res. 25 (3A): sid. 1517–21. PMID 16033053. 
  161. ^ Wilms K, Wilmanns W (September 1972). ”[Effects of dauno-rubidomycin and adriamycin on enzymes of DNA synthesis in leukocytes in vivo and in culture]” (på German). Klin. Wochenschr. 50 (18): sid. 866–70. doi:10.1007/BF01488943. PMID 4507472. 
  162. ^ Wilmanns W, Wilms K (1972). ”DNA synthesis in normal and leucemic cells as related to therapy with cytotoxic drugs”. Enzyme 13 (1): sid. 90–109. PMID 4507104. 
  163. ^ Zhang HJ, Kennedy BJ, Kiang DT (1984). ”Thymidine kinase as a predictor of response to chemotherapy in advanced breast cancer”. Breast Cancer Res. Treat. 4 (3): sid. 221–5. doi:10.1007/BF01806488. PMID 6487823.