Endocannabinoida systemet

Från Wikipedia
Hoppa till navigering Hoppa till sök

Endocannabinoida systemet är ett signalsystem som genom cannabinoider och receptorer reglerar, modulerar och har skyddande funktion i våra kroppar. Receptorerna, där de mest undersökta är CB1 (cannabinoid receptor 1) samt CB2 (cannabinoid receptor 2) aktiveras av cannabinoider som till exempel tetrahydrocannabinol THC (Cannabis Sativa) och kroppsegna cannabinoider (endocannabinoider) där anandamid (AEA) 2 arakidonoyl glycerol (2-AG) är de mest förekommande. Även andra receptorer aktiveras av cannabinoider, bland annat TRPV, GPR18, GPR55, GPR119, PPAR, 5-HTP och hybridreceptorer. Cannabinoider reglerar intercellulär kommunikation, skyddar, modulerar och samordnar homeostas i våra kroppssystem som centrala nervsystemet, hjärt- och kärlsystemet, immunsystemet, endokrina systemet, respiratoriska systemet, reproduktiva systemet, muskuloskeletala systemet etc. Det har stor inverkan på hälsa och sjukdomar.[1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11]

Receptorer[redigera | redigera wikitext]

Cannabinoidreceptor 1[redigera | redigera wikitext]

Huvudartikel: Receptorer

Cannabinoidreceptor 1, ofta förkortat CB1, är ett sjudomänt transmembrant protein kopplat till G-proteiner som hittas i centrala och perifera nervsystemet, men även i levern, sköldkörteln, lungor, mag- och tarmkanalen, njurarna, spermier, immunceller och reproduktiva vävnader. De uttrycks av alla typer av neurala celler, inkluderande neuroner, astrocyter och oligodendrocyter. CB1 finns (precis som CB2) även, om än i mycket liten densitet, i hjärnstammen, i den del som kontrollerar andning och hjärtrytm. Den kodas av CNR1-genen, belägen på kromosom 6. CB1receptorn är den mest rikliga G-proteinkopplade receptorn i CNS, med 10-faldigt högre densitet än opioidreceptorer. Den aktiveras av kroppsegna cannabinoider (endocannabinoider) såsom anandamid (AEA) 2 arakidonoylglycerol (2-AG) 2 arachidonylglyceroleter (noladin eter) O arachidonoylethanolamine (virodhamine) och N arachidonoyldopamin (NADA), men även av cannabinoider som THC (Cannabis Sativa). CB1 verkar oftast som en presynaptisk heteroreceptor (bakåtsträvande budbärarmolekyl) som modulerar neurotransmittorers frisättning på bland annat ett dosberoende sätt, men det kan även modulera postsynaptiskt. En aminoterminal splitsningsvariant av CB1-receptorn har också hittats - kallad CB1a. Denna variant har en förändrad aminoterminalsekvens som består av 412 aminosyror, mRNA hittas både i hjärnan och i lungor, magen, levern, mjälten, tarmar. Även CB1b som har en i-ram-deletion av 33 aminosyror vid aminoterminalen. 2-AG och anandamid visar sig ha affinitet, men väldigt låg, även THC aktiverar CB1a/b. mRNA för båda splitsningsvarianterna uttrycks vid mycket lägre nivåer än CB1 mRNA.

Olika strukturella klasser av cannabinoidreceptor agonister har en unik förmåga att aktivera olika signalerande kaskader som i sin tur påverkar händelser och effekt. CB1receptorns cellulära signaltransduktion är också beroende av vilket protein det kopplas till, t.ex. Gi/o protein. CB1 aktiverar främst sybtyp Gi/o, men kan även aktivera Gs/q. CB1 kan både aktivera och ha hämmande effekt på kaliumkanaler samt kalciumkanaler av N/L/Q typ. CB1receptorer är kopplade positivt till inåtlikriktande och A-typ yttre kaliumkanaler, och negativt till D-typ yttre kaliumkanaler och till N-typ och P / Q-typ kalciumkanaler, negativt kopplade till adenylatcyklas och positivt till mitogenaktiverat proteinkinas. Vid CB1-aktivering uppvisas aktivering av Gi vilket minskar intracellulär cAMP-koncentration genom att hämma dess produktionsenzym adenylatcyklas samt en ökning av mitogenaktiverat proteinkinaskoncentration. CB1-aktivering kan även kopplas till Gs-proteiner, vilket stimulerar adenylatcyklas.

CB1-receptorer kan existera som homodimerer och kan också bilda heterodimerer eller oligomerer med en eller flera andra klasser av en samuttryckt G-proteinkopplad receptor som på ett sätt som kan leda till överhörning mellan CB1- och icke CB1-receptorer. CB1-receptorer kan både verka stimulerande och hämmande på bland annat dopamin, GABA, noradrenalin, serotonin, kolecystokinin, acetylkolin t.ex. CB1-receptorer har stora funktioner i vår hjärna och kropp och visar sig farligt att blockera. Möss som saknar CB1-receptorn dör i förtid men efter att ha aktiverat den med THC (CB1-agonist) har det visat sig att de lever längre och får mindre antal tumörer. Också svårighetsgraden vid stroke ökar vid CB1-blockering. Rimonabant, en CB1-antagonist (hämmar aktivering) som användes mot fetma, drogs tillbaka när man såg att kraftig depression, ångest och självmord ökade bland användarna.[12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][21][22][23]

Cannabinoidreceptor 2[redigera | redigera wikitext]

Huvudartikel: Receptorer

Cannabinoidreceptor 2, oftast förkortat CB2, är ett sjudomänt transmembrant protein (kodas av CNR2-genen) kopplat till G-proteiner som bland annat hittas i immunceller, i hjärnanmikroglia, astrocyter, endotelceller och subpopulationer av neuroner, lever, bukspottkörteln, skelett. CB2-receptorn är lite mindre än CB1-receptorn (360 aminosyror gentemot 473) men de båda är ändå till 44 % identiska. CB2 är inblandad i olika funktioner så som apoptos genom förlust av mitokondriell membranpotential, ceramid ackumulering, p38 MARK-aktivering, induktion av cellmigration. De har neuronskyddande effekter genom PI3K/Akt-signalering, modulerar cytokinutsöndring, kemokinsekretion, inducerbart kväveoxidsyntas uttryck och reaktiva syreradikaler i immunceller bland annat. Mycket tyder på att endocannabinoid-signalering genom CB2-receptorer fungerar som ett skyddssystem och vid nästan alla sjukdomar ser man ökade endocannabinoida nivåer och/eller CB2-uttryck, såsom i hjärt- och kärlsjukdomar, mag- och tarmsjukdomar, leverskador, njurskador och neurologiska sjukdomar, lungskador och cancer. CB2-aktivering visar en enorm terapeutisk potential i dessa patologier.

Liksom CB1-receptorer hämmar CB2-receptorer aktiviteten av adenylatcyklas genom sina Gi /Goa-subenheter. CB2-receptorer kan ha olika effekt beroende på vilken cannabinoid som aktiverar den, aktivering av 2 arakidonoyl glycerol (2-AG) aktiverar t.ex. en signaltransduktionsväg som MAPK/ERK, medan 2 arachidonylglyceroleter (noladineter) hämmar adenylatcyklas. 2-AG och noladineter kräver mindre än hälften av antalet receptorer för att producera jämförbar reglering av adenylatcyklas och MAPK/ERK i förhållande till den syntetiska cannabinoiden CP-55,940 som är 45 gånger mera potent än tetrahydrocannabinol (THC). MAPK/ERK signaltransduktionsvägen, en komplex och mycket konserverad signaltransduktionsväg som kritiskt reglerar en rad viktiga cellulära processer som t.ex. cellmigration. 2AG och anandamid har inte samma affinitet för CB2 som för CB1. Aktivering av CB2 ger inte det psykoaktiva ruset man får av CB1 och GPR55-aktivering av bland annat THC i Cannabis Sativa. CB2 aktiveras även av Palmitoyletanolamid (PAE), men kan inte strikt anses som en endocannabinoid eftersom det saknar affinitet för CB1 och CB2.[24][25][26][27][28][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38]

GPR55[redigera | redigera wikitext]

Huvudartikel: Receptorer

GPR55 är en kandidat för cannabinoidreceptor typ 3 (CB3), den kodas av GPR55 genen belägen på kromosom 2q37 och består av 319 aminosyror och är ett Ga13-kopplat protein. GPR55 är 13,5% identisk med CB1 och 14,4% identisk med CB2. GPR55-mRNA finns i flertalet vävnader, bland annat i binjurarna, delar av tarmkanalen men även i centrala nervsystemet. Den aktiveras av bland annat tetrahydrocannabinol (THC), cannabinol (CBN) och anandamid (AEA), medan cannabidiol (CBD) fungerar som en antagonist. Aktivering av THC ökar intracellulärt kalcium i HEK293-celler och dorsala rotganglier och hämmar M-ström. Men vid aktivering av 2AG, PEA och virodhamine ses inget ökat intracellulärt kalcium. THC har även större effektivitet vid GPR55 än vid CB1- eller CB2-receptorer. Virodhamine visar relativt hög effektivitet som en GPR55-agonist. GPR55 kan undertrycka osteoklast-bildning, stimulerar osteoklastfunktion och en manipulering av GPR55 kan ha terapeutisk potential vid behandling av både inflammatorisk och neuropatisk smärta.

GPR55- och CB1-receptorer kan bilda heteromer, men internalisering av de båda receptorerna påverkas inte. GPR55 förstärker även CB1-medierad ERK1/2 och hämmar neurogena sammandragningar i tarmen. GPR55 kan ha en roll i glukos homeostas och man har sett att en aktivering ökar glukostolerans och plasmana insulinnivåer. GPR55 främjar även RhoA-beroende neutrofil kemotaxi. Signaleringsvägar som involverar RhoA och Cdc42 förbättras när båda receptorerna aktiveras. EN negativ interaktion mellan GPR55 och CB2 observeras även vid nivån av ROS-alstring under frisättningen av reaktiva syreradikaler.[39][40][41][42][43][44][45]

Cannabinoider[redigera | redigera wikitext]

Endocannabinoider[redigera | redigera wikitext]

Huvudartikel: Endocannabinoider

Cannabinoider (endocannabinoider) som produceras av kroppen är lipider som kan vara estrar, amider eller etrar. De är alla derivat av fleromättad fettsyra men på vilket sätt det skapas skiljer sig åt, exakt hur forskas det fortfarande om. Även makrofager kan syntetisera anandamid. De kan som virahidomine ha en esterbindning, eller som anandamid ha en amid bindning. De lagras inte intracellulärat utan syntetiseras vid behov där de behövs. När de inte behövs kan de diffundera tillbaka genom cellmembranet eller hydrolyseras av FAAH genom att bryta amidbindning till arakidonsyra och etanolamin (anandamid). I dag känner man till flera endogena cannabinoider som t.ex.

  • Anandamid
  • 2 arakidonoyl glycerol
  • 2 arachidonylglycerol eter
  • O arachidonoyl ethanolamin
  • N arachidonoyl dopamin

Även 2-analoger av anandamid som binder till CB- samt TRPV-receptorer,

  • 7,10,13,16-docosatetraenoylethanolamide
  • homo-y-linoleoyl ethanolamide

Även dessa har liknande farmakologi. De kan både verka som agonister ocht antagonister. 2 arakidonoyl glycerol hittas i störst kvantitet i hjärnan av dem och finns även i bröstmjölk hos modern.[1][46][47][48][49][50][51][52][53][54]

Fytocannabinoider[redigera | redigera wikitext]

Huvudartikel: Cannabinoider

Cannabinoider finns även i bland annat växtriket. Störst kvantitet finns i Cannabis som har över 65 cannabinoider, där av växtens stora potential mot sjukdomar. De flesta cannabinoiderna från Cannabis består av 21 kolföreningar, så som bland annat THC som har en pentyl sidokedja. Men vissa har också en propyl sidokedja som har 3 kolföreningar bundna till den aromatiska ringen istället för 5, då används suffixet varin som i t.ex. Tetrahydrocannabivarin (THCV). CBGA bildas av geranyl pyrofosfat och olivetolic syra, som sedan cykliseras till antingen THCA eller CBDA, beroende på vilket enzym som medverkar. Alla cannabinoider härstammar från CBGA, THCA eller CBDA. Några som binder till receptorerna är

  • D9-Tetrahydrocannabinol
  • D8-Tetrahydrocannabinol
  • THCA
  • Tetrahydrocannabivarin
  • Cannabidiol
  • Cannabidivarin
  • Cannabinol
  • Cannabigerol
  • Cannabigerovarin
  • Cannabigerol monometyleter

både som agonister samt antagonister. Andra cannabinoider som perrottetinene, gallocatechol, grenadamide, 2-sciadonoylglycerol, yangonin binder till receptorerna och finns i andra växter än cannabis. Även terpener samt polyfenoler som binder till receptorerna så som beta-karyofyllen, kurkumin, resveratrol, limonen, myrcen, linalool bla, där flertaler hittas i Cannabis, men även i andra växter. Läkemedelsbolag så som GW pharmaceuticals odlar och framställer mediciner så som Sativex, som är cannabinoider lösta från växten. Även cannabis som Bedrocan, Bediol, finns.[55][56][57][58][59][60][61][62][63]

Syntetiska cannabinoider[redigera | redigera wikitext]

Huvudartikel: Cannabinoider

Hundratals syntetiska cannabinoider har framställts som används vid forskning av det endocannabinoida systemet

Vissa syntetiska varianter som säljs som medicin finns även som Nabilone.

Centrala nervsystemet[redigera | redigera wikitext]

Cannabinoid-receptorer hittas överallt i hjärnan med störst densitet i cortex (hjärnbarken), hippocampus, amygdala, basala ganglierna, minst densitet i hjärnstammen. Cannabinoid receptorer är involverade in synaptisk plasticitet, aktionspotential, hjärnvågor och spelar en direkt roll i hur signalsubstanser frisätts genom att använda sig av en retrograd signalering (postsynaptisk till presynaptisk) på vilket sätt cannabinoider kan diffundera bakåt över synapsgapet och hämma den presynaptiska aktionspotentialen, eller öka om behov finns. I vissa fall även presynaptisk till postsynaptisk. Det finns flera mekanismer genom vilka endocannabinoider kan undertrycka transmittorfrisättning, bland annat genom att minska aktionspotential invasion av axon-terminaler, minska Ca2 + inflöde i de synaptiska varicositer via N- eller P/Q-typa kanaler.

Vissa nervceller dör av överdriven stimulans av exitotoxiner, som t.ex. glutamat. Cannabinoider kan minska stimulansen och skydda cellerna från denna form av celldöd, även genom andra sätt som att reglera inflammatoriska cytokiner som IL-1. Rollen av cannabinoider i neurologisk hälsa och sjukdom går utöver förebyggande av celldöd också in och reglerar neuronal differentiering. Cannabinoid-receptorer är funktionellt kopplade till en så kallad fibroblasttillväxtfaktorreceptor, FGF-receptorn, och när de stimuleras, aktiveras lipid-katabolism genom diacylglycerol-enzym (DAG) som orsakar hydrolys av DAG för att producera 2 arakidonoyl glycerol (2AG). 2 arakidonoyl glycerol är även viktigt för axontillväxt och vägledning. 2 arakidonoyl glycerol är den mest förekommande cannabinoiden i hjärnan. Fettsyra amid hydrolas och AMT (anandamid membran transportör) är fördelade i hjärnans områden i ett mönster motsvarande den för CB1-receptorn.

De är även involverade i elektrofysiologisk aktivitet som DSI/DSE. CB1-receptorer påverkar sömn. Anandamid har visat sig öka REM-sömn, medan CB1-receptor-antagonisten SR141716A minskar REM-sömn, påverkar theta- och gammavågor genom minskad noradrenalin-frisättning. CB1/2 har också nervskyddande egenskaper i CNS genom att bland annat hämma inflammatoriska signalvägar så som NF-kB, reducera intercellulärt calcium via en cAMP/PKA-beroende process, hämma excitotoxiska neurotransmittorn glutamat och motverka oxidativ skada på dopaminerga neuroner.

Förmågan att kontrollera dessa grundläggande neurologiska aktiviteter kommer sannolikt att ha viktiga regenerativa hälsofördelar för människor som lider av neurologiska skador som uppstår med stroke. Aktivering av CB1-receptorer med bland annat THC (Cannabis Sativa) eller syntetiska medel skapar nya hjärnceller och skyddar friska celler i hjärnan. Därmed kan en aktivering av det endocannabinoida systemet med cannabinoider från t.ex. cannabis eller syntetiska cannabinoider kan ha stor effekt på sjukdomar och symtom såsom epilepsi, Parkinsons, alzheimer, multipel skleros, gliom (hjärncancer), ångest, posttraumatiskt stressyndrom, schizofreni, Tourettes syndrom, Huntingtons sjukdom.[64][65][66][67][68][69][70][71][72][73][74][75][76][77][78][79][80][81][82][83]

Immunsystemet[redigera | redigera wikitext]

Cannabinoider är immunreglerande och nästan alla celltyper hörande till immunsystemet har CB2-receptorer såsom bland annat T- och B-celler, makrofager, leukocyter, monocyter, dendritceller, mastceller, keratinocyter. Även CB1-receptorer påverkar immunsystemet. Cannabinoider skiftar cytokin-profiler, Th1-svar (T-hjälparcell typ 1/proinflammatoriskt) och Th2-svar (antiinflammatoriskt) antikroppsförmedlade immunitet. Låga doser av cannabinoider kan stimulera ett Th2-svar, medan höga doser kan hämma Th2-svar och skifta till ett Th1-svar. Skifta till ett Th2-svar kan vara önskvärt vid vissa autoimmuna sjukdomar som behöver ett antiinflammatoriskt svar. Det påverkar även bland annat TNF, GM-CSF, IL-6, IL-12, NF-kB, Ca2+, kemotaxis. Vid inflammatoriska sjukdomar som Crohns sjukdom, Parkinsons, multipel skleros kan CB2-aktivering vara fördelaktigt. Till exempel, när gnagare i ett djurförsök gavs experimentell autoimmun encefalomyelit (EAE) och behandlades med THC överlevde mer än 95% av djuren medan 98% av de EAE djur som inte behandlades med THC dog.

Vissa celltyper av immun härkomst har visat sig migrera av cannabinoider genom en CB2-medierad mekanism, medan icke-immun cellmigration undertrycks av cannabinoider. En NK-liknande cellinje, NKB61A2, som behandlas med THC visade sig öka transkriptionen av IL-2Ra-genen och ökade den nukleära nivån av NF-kB-proteinet. Emellertid, i den makrofaga cellinjen RAW 264,7 hämmas NF-kB-aktivitet av THC, vilket tyder på att den typ av cannabinoid effekt på denna familj av proteiner kan vara beroende av celltyp och stimulans. Makrofager, T-lymfocyter, och NK-celler tycks vara viktiga mål för de immunosuppressiva effekterna av THC. Cannabinoiders förmåga att frisätta proinflammatoriska cytokiner, kväveoxid och antikroppsproduktion verkar vara dosberoende. CB1/2-mRNA-uttryck ökar i perifera mononukleära blodceller av cannabis-rökning, med ett bevarat CB1/2-förhållande av 1:3, men CB1-mRNA minskar efter en mitogen stimulering medan CB2-mRNA är oförändrad.

[27][84][85][86][87][88][89][90][91][92][93][94]

Mag- och tarmkanalen[redigera | redigera wikitext]

Det endocannabinoida systemet är närvarande också i mag- och tarmkanalen där det modulerar flera funktioner såsom motilitet, inflammation, magsyrasekretionen, vätskesekretion i tarmen, tarm-hjärna-signalering, modulerar födointag immuncell aktivering, cytokin- och kemokinproduktion - främst genom CB1. Men även CB2 finner man i matstrupen, mage, tarmar som apikala cellmembranet, neuroner i det enteriska nervsystemet. Även mjölksyrebakterien Lactobacillus acidophilus uppreglerar CB2-receptorer i epitelceller. CB1-receptorn uttrycks också bland annat i vagala nervterminaler som innerverar mag- och tarmkanalen, nedre matstrupssfinktern, neuroner i tarmen.

Receptorerna spelar en viktig roll vid inflammatoriska sjukdomar i tarmen, man ser också att infiltrerande makrofager i den inflammerade tarmen verkar inte bara målet, utan också källan till endocannabinoider där. Bakteriella komponenter såsom lipopolysackarid (LPS) är kända för att kraftfullt inducera anandamidsyntes i makrofager via en CD14- och NF-kB-beroende väg.

Genetisk och farmakologisk blockad av CB1-signalering hos möss ökar svårighetsgraden av inflammation vid natriumdextransulfat-inducerad kolit. THC eller syntetiska CB1-agonister minskar inflammationen. CB1 verkar ha större verkan än CB2. CB2-selektiva receptoragonistn JWH-133 förbättrade mikroskopiska och makroskopiska betyg för inflammation, men var mindre effektiv än behandling med CB1-selektiva agonisten ACEA. Även AM-1241 som har ca 80 ggr högre affinitet gentemot CB2 än CB1 kunde inte riktigt ge skydd vid kemiskt inducerad kolit. En del av de antiinflammatoriska egenskaperna kommer genom CNS som man kan se vid intracerebroventrikulär administration med CB1-agonister som inte korsar blod-hjärnbarriären men ändå visar upp antiinflammatoriska egenskaper i tarmarna. Även genetisk ablation av fettsyran amidohydrolas (FAAH), det enzym som bryter ned anandamid, minskar inflammation. Inte bara vid kolit utan även vid Crohns sjukdom ser man ökade cannabinoid- och CB-receptor-nivåer.

Även CB2-receptorer representerar ett bromssystem och är en patofysiologisk mekanism för att stävja inflammation genom att undertrycka spridning och frisättning av proinflammatoriska faktorer såsom NO, IL-12p40, och TNF-a, och minska IL-2 signalering till T-celler, skiftande till ett Th2-immun-svar. CB2 är även antinociceptiv i tarmen och kan minska smärta från organ (visceral smärta). [95][96][97][97][98][99][100]

Endocannabinoida systemet och cancer[redigera | redigera wikitext]

Aktivering av CB1- eller CB2-receptorer av cannabinoider från Cannabis Sativa, kroppsegna eller syntetiska har visat sig döda cancerceller och förminska tumörer, både i cellkulturer (in vitro) djurmodeller (in vivo) samt studier på människor. Det gör det genom att vara bland annat pro-apoptos (programmerad celldöd) anti-proliferativ (hämmar celltillväxt) anti-angiogen (hämmar bildande av nya blodkärl till tumörer) anti-metastatisk (hämmar spridning) i bland annat lunga, hud, livmoderhals, äggstock, hjärna, bröst, prostata, sköldkörtel, tarm, skelett, gallblåsa, mage, lever, mun, lymfomcancer, kaposis sarkom, neuroblastom. Aktivering av systemet genom rökning ger också det en skyddande effekt, såpass att rena cannabisrökare har mindre risk att utveckla lungcancer än icke-rökare. Syntetiska cannabinoider baserade på cannabidiol (CBD) har även visat sig effektivare än cellgifter i djurförsök, samtidigt som det inte skadar friska celler utan där har en skyddande effekt.[101][102][103][104][105][106][107][108][109][110][111][112][113][114][115][116][117][118][119][120]

Fotnoter[redigera | redigera wikitext]

  1. ^ [a b] Cannabinoid modulation of peripheral autonomic and sensory neurotransmission
  2. ^ 9-Tetrahydrocannabinol regulates Th1/Th2 cytokine balance in activated human T cells
  3. ^ Endocrine effects of marijuana
  4. ^ Endogenous cannabinoids: metabolism and their role in reproduction
  5. ^ Bidirectional control of airway responsiveness by endogenous cannabinoids
  6. ^ Effects of cannabinoids on energy metabolism
  7. ^ Endocannabinoids as mediators in the heart: a potential target for therapy of remodelling after myocardial infarction?
  8. ^ First "hybrid" ligands of vanilloid TRPV1 and cannabinoid CB2 receptors and non-polyunsaturated fatty acid-derived CB2-selective ligands
  9. ^ Novel cannabinoid receptors
  10. ^ N-arachidonoyl glycine, an abundant endogenous lipid, potently drives directed cellular migration through GPR18, the putative abnormal cannabidiol receptor
  11. ^ Neuroprotective properties of cannabinoids against oxidative stress: role of the cannabinoid receptor CB1
  12. ^ The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: An overview
  13. ^ The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance
  14. ^ Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity
  15. ^ CNR1 cannabinoid receptor 1 (brain) [ Homo sapiens ]
  16. ^ Increased mortality, hypoactivity, and hypoalgesia in cannabinoid CB1 receptor knockout mice
  17. ^ Report On The Toxicology And Carcinogenesis Studies Of 1-Trans-Delta-9-Tetrahydrocannabinol
  18. ^ Increased Severity of Stroke in CB1 Cannabinoid Receptor Knock-Out Mice
  19. ^ The psychiatric side-effects of rimonabant
  20. ^ Identification and characterisation of a novel splice variant of the human CB1 receptor
  21. ^ [a b] An Amino-terminal Variant of the Central Cannabinoid Receptor Resulting from Alternative Splicing
  22. ^ Molecular biology of cannabinoid receptors
  23. ^ Structure and function of a custom anticancer peptide, CB1a
  24. ^ Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors
  25. ^ The cannabinoid CB2 receptor as a target for inflammationdependent neurodegeneration
  26. ^ Emerging Role of the CB2 Cannabinoid Receptor in Immune Regulation and Therapeutic Prospects
  27. ^ [a b] Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids
  28. ^ [a b] Agonist-directed trafficking of response by endocannabinoids acting at CB2 receptors
  29. ^ Cannabinoid CB1 and CB2 receptor ligand specificity and the development of CB2-selective agonists
  30. ^ Modulation of the endocannabinoid system in cardiovascular disease:therapeutic potential and limitations
  31. ^ Cannabinoids in intestinal inflammation and cancer
  32. ^ Endocannabinoids and liver disease
  33. ^ Cannabinoid-2 receptor limits inflammation, oxidative/nitrosative stress, and cell death in nephropathy
  34. ^ The endocannabinoid system in targeting inflammatory neurodegenerative diseases
  35. ^ Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease
  36. ^ The peripheral cannabinoid receptor knockout mice: an update
  37. ^ Discovery of the presence and functional expression of cannabinoid CB2 receptors in brain
  38. ^ Cannabinoid receptor localization in brain
  39. ^ Identification and cloning of three novel human G protein-coupled receptor genes GPR52, PsiGPR53 and GPR55: GPR55 is extensively expressed in human brain
  40. ^ The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor
  41. ^ GPR55 is a cannabinoid receptor that increases intracellular calcium and inhibits M current
  42. ^ The putative cannabinoid receptor GPR55 plays a role in mechanical hyperalgesia associated with inflammatory and neuropathic pain
  43. ^ New blood brothers: the GPR55 and CB2 partnership
  44. ^ GPR55 regulates cannabinoid 2 receptor-mediated responses in human neutrophils
  45. ^ The Cannabinoid Receptor CB1 Modulates the Signaling Properties of the Lysophosphatidylinositol Receptor GPR55
  46. ^ Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor
  47. ^ The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy
  48. ^ Characterization of a novel endocannabinoid, virodhamine, with antagonist activity at the CB1 receptor
  49. ^ A second endogenous cannabinoid that modulates long-term potentiation
  50. ^ Evidence That the Cannabinoid CB1 Receptor Is a 2-Arachidonoylglycerol Receptor
  51. ^ 2-Arachidonyl glyceryl ether, an endogenous agonist of the cannabinoid CB1 receptor
  52. ^ The endocannabinoid noladin ether acts as a full agonist at human CB2 cannabinoid receptors
  53. ^ N-acyl-dopamines: novel synthetic CB1 cannabinoid-receptor ligands and inhibitors of anandamide inactivation with cannabimimetic activity in vitro and in vivo
  54. ^ .Characterization of a Novel Endocannabinoid, Virodhamine, with Antagonist Activity at the CB1 Receptor
  55. ^ The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin
  56. ^ Unheated Cannabis sativa extracts and its major compound THC-acid have potential immuno-modulating properties not mediated by CB1 and CB2 receptor coupled pathways
  57. ^ Novel cannabinol probes for CB1 and CB2 cannabinoid receptors
  58. ^ Evidence that the plant cannabinoid cannabigerol is a highly potent alpha2-adrenoceptor agonist and moderately potent 5HT1A receptor antagonist
  59. ^ Trick or treat from food endocannabinoids?
  60. ^ A chemotaxonomic analysis of cannabinoid variation in Cannabis
  61. ^ Constituents of Cannabis sativa XV: Botanical and chemical profile of Indian variants
  62. ^ BIOCHEMICAL ANALYSIS OF A NOVEL ENZYME THAT CATALYZES THE OXIDOCYCLIZATION OF CANNABIGEROLIC ACID TO CANNABIDIOLIC ACID
  63. ^ The Gene Controlling Marijuana Psychoactivity
  64. ^ Endogenous cannabinoids mediate retrograde signalling at hippocampal synapses
  65. ^ Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects
  66. ^ Cannabidiol and (-)Delta9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants
  67. ^ Interleukin-1 in the brain: mechanisms of action in acute neurodegeneration
  68. ^ Endogenous interleukin-1 receptor antagonist mediates anti-inflammatory and neuroprotective actions of cannabinoids in neurons and glia
  69. ^ Cannabinoid-based drugs as anti-inflammatory therapeutics
  70. ^ Cannabinoids: Defending the Epileptic Brain
  71. ^ Cannabinoids and Parkinson's disease
  72. ^ Cannabinoids and multiple sclerosis
  73. ^ Cannabinoids: novel medicines for the treatment of Huntington's disease
  74. ^ Oral Delta 9-tetrahydrocannabinol improved refractory Gilles de la Tourette syndrome in an adolescent by increasing intracortical inhibition: a case report
  75. ^ Prevention of Alzheimer's disease pathology by cannabinoids: neuroprotection mediated by blockade of microglial activation
  76. ^ Cannabinoids and gliomas
  77. ^ Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia
  78. ^ Effects of delta-9-tetrahydrocannabinol on evaluation of emotional images
  79. ^ Medical cannabis use in post-traumatic stress disorder: a naturalistic observational study
  80. ^ Cannabinoids produce neuroprotection by reducing intracellular calcium release from ryanodine-sensitive stores
  81. ^ Effects of acute delta 9-THC administration on EEG and EEG power spectra in the rat
  82. ^ hippocampal theta rhythm was shown to be decreased by delta-9-THC, and the effect was attributed to a reduction of noradrenergic transmission
  83. ^ Effect of minor tranquillisers on hippocampal theta rhythm mimicked by depletion of forebrain noradrenaline
  84. ^ Delta 9-Tetrahydrocannabinol regulates Th1/Th2 cytokine balance in activated human T cells
  85. ^ Direct suppression of CNS autoimmune inflammation via the cannabinoid receptor CB1 on neurons and CB2 on autoreactive T cells
  86. ^ Suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis by cannabinoids
  87. ^ The cannabinoid system and immune modulation
  88. ^ Is lipid signaling through cannabinoid 2 receptors part of a protective system
  89. ^ Cannabinoids, immune system and cytokine network
  90. ^ The Cannabinoid CB2 Receptor as a Target for Inflammation-Dependent Neurodegeneration
  91. ^ Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) as a model for multiple sclerosis (MS)
  92. ^ Brain regional distribution of endocannabinoids: implications for their biosynthesis and biological function
  93. ^ Pharmacological activity of the cannabinoid receptor agonist, anandamide, a brain constituent
  94. ^ Smoked cannabis for spasticity in multiple sclerosis: a randomized, placebo-controlled trial
  95. ^ The endogenous cannabinoid system protects against colonic inflammation
  96. ^ Cannabinoids and the gastrointestinal tract
  97. ^ [a b] Expression of cannabinoid CB1 receptors by vagal afferent neurons is inhibited by cholecystokinin
  98. ^ Lactobacillus acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors
  99. ^ Cannabinoid CB1-receptor mediated regulation of gastrointestinal motility in mice in a model of intestinal inflammation
  100. ^ Overactivity of the intestinal endocannabinoid system in celiac disease and in methotrexate-treated rats
  101. ^ The CB1/CB2 receptor agonist WIN-55,212-2 reduces viability of human
  102. ^ Kaposi‘s sarcoma cells in vitro
  103. ^ Possible endocannabinoid control of colorectal cancer growth
  104. ^ Inhibitory effects of cannabinoid CB1 receptor stimulation on tumor growth and metastatic spreading: actions on signals involved in angiogenesis and metastasis
  105. ^ Suppression of nerve growth factor Trk receptors and prolactin receptors by endocannabinoids leads to inhibition of human breast and prostate cancer cell proliferation
  106. ^ Delta9-tetrahydrocannabinol induces apoptosis in C6 glioma cells
  107. ^ Targeting CB2 cannabinoid receptors as a novel therapy to treat malignant lymphoblastic disease
  108. ^ Targeting cannabinoid receptors to treat leukemia: Role of cross-talk between extrinsic and intrinsic pathways in ?9-tetrahydrocannabinol (THC)-induced apoptosis of Jurkat cells
  109. ^ Inhibition of skin tumor growth and angiogenesis in vivo by activation of cannabinoid receptors
  110. ^ Arachidonyl ethanolamide induces apoptosis of uterine cervix cancer cells via aberrantly expressed vanilloid receptor-1
  111. ^ Marijuana Ingredients Slow Invasion by Cervical and Lung Cancer Cells
  112. ^ The endocannabinoid system and cancer:therapeutic implication
  113. ^ Crosstalk between Chemokine Receptor CXCR4 and Cannabinoid Receptor CB(2) in Modulating Breast Cancer Growth and Invasion
  114. ^ The effect of cannnabinoid to gastric cancer
  115. ^ Interaction of delta-9-tetrahydrocannabinol with rat B103 neuroblastoma cells
  116. ^ Cannabinoid receptor agonists inhibit Ca current in NG108-15 neuroblastoma cells via a pertussis toxin-sensitive mechanism
  117. ^ Cannabinoids attenuate cancer pain and proliferation in a mouse model
  118. ^ Cannabinoid receptors as a target for therapy of ovarian cancer
  119. ^ Marijuana Use and the Risk of Lung and Upper Aerodigestive Tract Cancers: Results of a Population-Based Case-Control Study
  120. ^ A cannabinoid anticancer quinone, HU-331, is more potent and less cardiotoxic than doxorubicin: a comparative in vivo study