Epstein-Barr-virus

Från Wikipedia
Hoppa till navigering Hoppa till sök
Epstein-Barr-virus
Epstein Barr Virus virions EM 10.1371 journal.pbio.0030430.g001-L.JPG
Två Epstein-Barr-virus som visas i ett elektronmikroskop
Systematik
DomänVirus
RikeDuplodnaviria, Heunggongvirae
StamPeploviricota
KlassHerviviricetes
OrdningHerpesvirales
FamiljHerpesviridae
UnderfamiljGammaherpesvirinae
SläkteLymfokryptovirus
ArtEpstein-Barr-virus
Humant gammaherpesvirus 4
Vetenskapligt namn
§ Humant gammaherpesvirus 4
AuktorYvonne Barr och Michael Anthony Epstein

Epstein-Barr-virus (EBV) eller humant herpesvirus 4 (HHV-4) är ett av åtta virus i familjen herpesvirus som orsakar sjukdom hos människa.[1] EBV infekterar främst B-celler och epitelceller[2] och är ett av de mest spridda virusen bland människor. Uppskattningsvis beräknas 95% av alla människor vara bärare av viruset i latent fas, i regel utan att det ger upphov till sjukdom.

I likhet med andra herpesvirus har EBV en bifasisk livscykel, med en fas där de förökar sig och en latent fas.[3] Den latenta fasen kan uppdelas i ytterligare tre olika faser där viruset överlever i värdens celler utan att föröka sig, medan den produktiva fasen innebär virusproduktion och möjlighet till spridning av viruset till nya individer. Merparten av alla EBV-infektioner förblir ofarliga, men i sällsynta fall kan viruset orsaka allvarligare sjukdom, som olika former av cancer.[4]

Viruset smittar framförallt när saliv överförs mellan människor, exempelvis genom kyssar. En liten andel av nysmittade individer utvecklar körtelfeber, vilket i folkmun kallas för kyssjuka. Vanligast är dock att smittas med EBV redan som barn, vilket sällan leder till svåra symtom eller ens sjukdom.

Historia[redigera | redigera wikitext]

Viruset har fått sitt namn av Yvonne Barr och Michael Anthony Epstein, som upptäckte viruset på 1960-talet.[5]. Sedan dess har EBV kopplats till flera olika sjukdomar: körtelfeber som olika cancersjukdomar som burkittlymfom, Hodgkins lymfom och cancer i näshålan.[6]

EBV smittar enbart människor, och har under lång tid utvecklats tillsammans med människan. Man tror att EBV spreds bland primater redan för flera miljoner år sedan. Detta skulle kunna förklara varför virusets livscykel anpassats så väl till människan, och lyckats sprida sig till majoriteten av jordens befolkning.[4][7]

Virologi[redigera | redigera wikitext]

Tegument hos virus

Uppbyggnad[redigera | redigera wikitext]

Epstein-Barr-virus är ett linjärt dubbelsträngat DNA-virus. Genomet är 172 kb stort och kodar för 85 proteiner.[3] Viruspartikeln är ca 120-180 nm i diameter.[8] EBV är ett gammaherpesvirus och[förtydliga] strukturen har tre lager: ett yttre dubbelt lipidmembran som innehåller glykoproteiner. Dessa möjliggör igenkänning och sammansmältning med membran hos mottagarcellen, ett kapsidhölje som skyddar genomet samt ett tegumentlager emellan dessa som är associerat till[förtydliga] kapsidhöljet[1][9].

Funktion[redigera | redigera wikitext]

Tegumentlagret mellan de två andra består av 20–40 olika proteiner. Dessa spelar roll vid byggandet av portal[förtydliga] till kapsiden, ett så kallat capside-associated tegument complex (CATC)[förtydliga] [1]. Kapsidhöljet är ett proteinskal som skyddar virusets genom. Det behövs för att viruset ska kunna bli infektiöst.[9] I kapsiden finns viktiga portalproteiner. Portalen är en por som möjliggör inträde och utträde för virusets genom. I ett tidigt stadium av infektion är portalproteiner involverade i att släppa ut genomet från kapsiden ut i cellen. Man tror att portalproteinet har en funktionell roll även vid kvarhållande och packning av DNA.[10]

Flera studier har undersökt hur viruset kan undgå immunförsvaret. I en studie kunde man visa hur viruset leder till endocytos och nedgradering av histokompatibilitetskomplex klass 1-proteiner (MHC klass I), som behövs för igenkänning av infekterade celler av NK-celler.[11] Tidigare forskning har även pekat på att uttrycket av receptorn för interleukin 15 (IL-15) minskat efter akut körtelfeber, vilket en nyare studie tillbakavisar.[12]

Replikationscykel[redigera | redigera wikitext]

Inträde till celler[redigera | redigera wikitext]

En viktig typ av värdceller för EBV är immunförsvarets B-celler. Det är främst här som viruset finns latent. Viruset påverkar B-cellen så att den uppfattas av kroppen som en minnes-B-cell och därmed inte sorteras bort i lymfkörtlarna. Andra primära celler för infektion är epitelceller såsom mukosaceller, men vid enstaka fall kan även T-celler, NK-celler och muskelceller bli infekterade.[12] EBV infekterar främst epitelcellerna i svalget och sprids därefter vidare till B-cellerna genom replikering,[13] det är via lymfocyter i tonsillerna som viruset tar sig ut i blodet.[14] Detta resulterar i en latent infektion som kan kopplas till malign celltillväxt, även hos personer med starkt immunförsvar.[13]  

EBV tar sig in i B-celler genom att proteinet gp350 binder till B-cellens receptor CD21. Virusets glykoprotein gp42 interagerar sedan med B-cellens HLA klass II-molekyler vilket ger upphov till en fusion med värdens ,som i sin tur gör det möjligt för EBV att ta sig in i cellen.  

Epitelceller saknar receptorn CD21 och för att EBV ska ta sig in i dessa celler interagerar istället virusproteinet BMRF-2 tillsammans med cellens β1 integrin. En interaktion mellan gH/gL-proteinet och αββ6/8 integrin sker och utlöser en fusion av virushöljet och cellmembranet vilket möjliggör för EBV att ta sig in i epitelcellen.[8]  

Lytiskt replikation[redigera | redigera wikitext]

För att viruset ska producera infektiösa viruspartiklar måste aktivering av lytisk replikering eller återaktivering från latens ske. Lytisk replikering innebär att viruspartiklarna sprider sig till nya celler och orsakar infektion. Viruset sprider sig genom att nukleinsyran tar sin in i den nya cellen och viral DNA-polymeras läser av nukleinsyran. Virusgenomet replikeras och nya virus bildats. När lytiska genprodukter produceras görs de i tre olika steg: omedelbart tidigt, tidigt och sent. De tidiga produkterna har flera olika funktioner som replikering, metabolism och blockering av antigenbearbetning. De sena produkterna kodar för strukturella proteiner som virala kapsidantigener och genprodukter som används för immunförsvar och undvikande.[8][15]

Latens[redigera | redigera wikitext]

Latens är ett tillstånd där viruset ligger vilande utan aktiv virusproduktion.[8] EBV infekterar främst B-celler och epitelceller och kan då ligga latent här under lång tid. EBV-genomet kvarstår i en episomal form i minnes-B-cellens kärna.[2]  

Det finns tre latensfaser som EBV:s virusproteiner kan föröka sig genom men alla virusproteiner kan inte härledas till samtliga tre faser. EBV:s virusproteiner är EBNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B, EBNA3C, EBNA leader protein (EBNA-LP), LMP1 och LMP2. Alla dessa virusprotein har egenskaper som gör återaktiveringen möjlig.  

Latensfas I finns endast EBNA1 som är kopplad till Burkitts lymfom. Här kan EBV föröka sig genom delning av minnesceller.  

Latensfas II finns EBNA1, LMP1 och LMP2A är kopplad till Nasofaryngealt karcinom och Hodgins lymfom. EBV framkallar skillnader i B-cellen och förökar sig på så vis.

Latensfas III finns samtliga virusprotein och är kopplad till infektiös mononukleos. Här förökar sig EBV genom att aktivera naiva B-celler.[8]

Återaktivering[redigera | redigera wikitext]

Epstein-Barr-virus avknoppas från en B-cell

B-celler med latent EBV kan ibland stimuleras så att de återaktiveras, vilka då åter producerar virus och kan då leda till infektion av nya B-celler och epitelceller. De nyinfekterade cellerna blir då en källa till fortsatt virusreplikation. Även om man vet en hel del om hur förloppet ser ut vid en återaktivering, så vet man ännu inte vad som initierar den. Det man tror sätter igång återaktivering är när en latent infekterad B-cell reagerar på en infektion den egentligen inte är relaterad till. B-cellsreceptorn stimuleras och sätter då igång en återaktivering.[8]

Under lytisk återaktivering uttrycks glykoproteinet 350 (gp350) rikligt men även sporadiskt på latenta infekterade celler. Både infektion och sporadisk återaktivering kan fortsätta livet ut.[16]

Sjukdom och symptom[redigera | redigera wikitext]

EBV är en väldigt vanlig infektion hos människan, och man räknar med att nästan alla människor i världen infekteras under sin levnad. Viruset smittar via saliv, blod eller sperma men infekterar sedan epitelceller och B-celler.[17]

Vanligast är att människor infekteras av EBV i barndomsåren och den då är symptomfri infektion eller ger endast lätta infektionssymptom. En primärinfektion som uppkommer under tonåren kan däremot resultera i körtelfeber (infektiös mononukleos) som har liknande symtom som halsfluss.[18] När man har insjuknat i körtelfeber är man smittsam under några veckors tid. Inkubationstiden är fyra till sex veckor.[19]

En person som smittas av EBV behåller infektionen resten av livet, eftersom viruset kan återfinnas i latent fas i infekterade celler.

EBV förknippas med ett tiotal cancerformer som sällsynt kan uppkomma när viruset aktiveras ur latent fas och då inducerar cancer. Dessa cancersjukdomar inkluderar Burkitts lymfom, Hodgkins lymfom, magcancer, nasofarynxcancer, leiomyosarkom och godartade slemhinnetumörer.[20]

Risken för att utveckla tumörsjukdomar vid EBV-infektion är normalt låg, men är högre för individer med försvagat immunförsvar som efter transplantation eller vid HIV-1-infektion.[21]

Autoimmuna sjukdomar[redigera | redigera wikitext]

Flera studier har sedan 1980-talet pekat på att Epstein–Barr-infektion verkar korrelera med flera former av autoimmuna sjukdomar, däribland multipel skleros. Den föreslagna mekanismen är förändringar i CD4- och CD8-positiva T-celler.[22]

En annan föreslagen mekanism är att EBV infekterade B-celler blir bättre på att presentera olika självantigen för T-celler och därigenom ökar risken för att en autoimmun reaktion initieras.[23]

Behandling[redigera | redigera wikitext]

Det finns inga etablerade behandlingsmetoder mot EBV. Behandling med det antivirala läkemedlet aciclovir är inte effektiv mot EBV, dock har ett antal mindre studier pekat på att valacyclovir minska mängden Epstein–Barr-virus hos personer med akut körtelfeber, vilket ledde till en minskning av symptombilden.[24] Vid allvarliga tillstånd används rituximab, ett cytostatikum som angriper B-celler och består av en CD20-specifik monoklonal antikropp.[18]

Referenser[redigera | redigera wikitext]

Noter[redigera | redigera wikitext]

  1. ^ [a b c] Li, Z; Zhang, X; Dong, L; Pang, J; Xu, M; Zhong, Q (2020). ”CryoEM structure of the tegumented capsid of Epstein-Barr virus”. Cell Research 30 (10): sid. 873–884. doi:10.1038/s41422-020-0363-0. http://www.nature.com/articles/s41422-020-0363-0. 
  2. ^ [a b] Blanco, R; Aguayo, F (2020). ”Role of BamHI-A Rightward Frame 1 in Epstein–Barr Virus-Associated Epithelial Malignancies”. Biology 9 (12): sid. 461. doi:10.3390/biology9120461. https://www.mdpi.com/2079-7737/9/12/461. 
  3. ^ [a b] Amon, W; Farrell, P J (2005). ”Reactivation of Epstein-Barr virus from latency”. Reviews in Medical Virology 15: sid. 149–156. doi:10.1002/rmv.456. http://doi.wiley.com/10.1002/rmv.456. 
  4. ^ [a b] Macsween, K F; Crawford, D H (2003). ”Epstein-Barr virus—recent advances”. The Lancet Infectious Diseases 3 (3): sid. 131–140. doi:10.1016/S1473-3099(03)00543-7. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1473309903005437. 
  5. ^ Cancer virus discovery helped by delayed flight”. BBC News. https://www.bbc.com/news/health-26857610. Läst 7 maj 2021. 
  6. ^ Murray 2009.
  7. ^ Ehlers, B; Spiess, K; Leendertz, F; Peeters, M; Boesch, C; Gatherer, D (2010). ”Lymphocryptovirus phylogeny and the origins of Epstein-Barr virus”. Journal of General Virology 91 (3): sid. 630–642. doi:10.1099/vir.0.017251-0. https://www.microbiologyresearch.org/content/journal/jgv/10.1099/vir.0.017251-0. 
  8. ^ [a b c d e f] Odumade, O A; Hogquist, K A; Balfour, H H (2011). ”Progress and Problems in Understanding and Managing Primary Epstein-Barr Virus Infections”. Clinical Microbiology Reviews 24 (1): sid. 193–209. doi:10.1128/CMR.00044-10. https://cmr.asm.org/content/24/1/193. 
  9. ^ [a b] Jia, L (2020). ”Scientists uncover first atomic structure of Epstein-Bar virus nucleocapsid”. Phys.org. Science X Network. https://phys.org/news/2020-07-scientists-uncover-atomic-epstein-bar-virus.html. Läst 6 maj 2021. 
  10. ^ Machón, C; Fàbrega-Ferrer, M; Zhou, D; Cuervo, A; Carrascosa, J L; Stuart, D I (2019). ”Atomic structure of the Epstein-Barr virus portal”. Nature Communications 10 (1): sid. 3891. doi:10.1038/s41467-019-11706-8. http://www.nature.com/articles/s41467-019-11706-8. 
  11. ^ The Epstein-Barr Virus G-Protein-Coupled Receptor Contributes to Immune Evasion by Targeting MHC Class I Molecules for Degradation
  12. ^ [a b] Giron-Michel, J; Menard, F; Negrini, S; Devocelle, A; Azzarone, B; Besson, C (2009). ”EBV-associated mononucleosis does not induce long-term global deficit in T-cell responsiveness to IL-15”. Blood 113 (19): sid. 4541–4547. doi:10.1182/blood-2008-12-195289. https://ashpublications.org/blood/article/113/19/4541/25940/EBVassociated-mononucleosis-does-not-induce. 
  13. ^ [a b] Kang, M-S; Kieff, E (2015). ”Epstein–Barr virus latent genes”. Experimental & Molecular Medicine 47 (1): sid. e131–e131. doi:10.1038/emm.2014.84. http://www.nature.com/articles/emm201484. 
  14. ^ Mohseni, M; Boniface MP, Graham C (2021). StatPearls. StatPearls Publishing. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470387. Läst 6 maj 2021 
  15. ^ Liu, S; Li, H; Chen, L; Yang, L; Li, L; Tao, Y (2013). ”(-)-Epigallocatechin-3-gallate inhibition of Epstein-Barr virus spontaneous lytic infection involves ERK1/2 and PI3-K/Akt signaling in EBV-positive cells”. Carcinogenesis 34 (3): sid. 627–637. doi:10.1093/carcin/bgs364. https://academic.oup.com/carcin/article-lookup/doi/10.1093/carcin/bgs364. 
  16. ^ Slabik, C; Kalbarczyk, M; Danisch, S; Zeidler, R; Klawonn, F; Volk, V (2020). ”CAR-T Cells Targeting Epstein-Barr Virus gp350 Validated in a Humanized Mouse Model of EBV Infection and Lymphoproliferative Disease”. Molecular Therapy - Oncolytics 18: sid. 504–524. doi:10.1016/j.omto.2020.08.005. https://www.cell.com/molecular-therapy-family/oncolytics/abstract/S2372-7705(20)30122-4. 
  17. ^ ”About Epstein-Barr Virus (EBV) | CDC”. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/epstein-barr/about-ebv.html. Läst 6 maj 2021. 
  18. ^ [a b] ”Referensgruppen för antiviral terapi. Behandling av Epstein-Barr virusrelaterade sjukdomar”. Referensgruppen för antiviral terapi, RAV. 29 november 2012. https://www.sls.se/globalassets/rav/rekommendationer/bakgrundsdokumentation-epstein-20130923.pdf. Läst 22 april 2021. 
  19. ^ ”Sjukdomsinformation om körtelfeber”. Folkhälsomyndigheten. http://www.folkhalsomyndigheten.se/smittskydd-beredskap/smittsamma-sjukdomar/kortelfeber/. Läst 20 april 2021. 
  20. ^ Taylor, G S; Long, H M; Brooks, J M; Rickinson, A B; Hislop, A D (2015). ”The Immunology of Epstein-Barr Virus–Induced Disease”. Annual Review of Immunology 33 (1): sid. 787–821. doi:10.1146/annurev-immunol-032414-112326. http://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-immunol-032414-112326. 
  21. ^ ”Viruses that Can Lead to Cancer”. American Cancer Society. https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/infectious-agents/infections-that-can-lead-to-cancer/viruses.html. Läst 6 maj 2021. 
  22. ^ Pender, M P (2009). ”Preventing and curing multiple sclerosis by controlling Epstein–Barr virus infection”. Autoimmunity Reviews 8 (7): sid. 563–568. doi:10.1016/j.autrev.2009.01.017. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1568997209000226. 
  23. ^ Pender, M P (2010). ”The Essential Role of Epstein-Barr Virus in the Pathogenesis of Multiple Sclerosis”. The Neuroscientist 17 (4): sid. 351–367. doi:10.1177/1073858410381531. http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1073858410381531. 
  24. ^ Balfour HH, Hokanson KM, Schacherer RM (2007). ”A virologic pilot study of valacyclovir in infectious mononucleosis”. Journal of Clinical Virology 39 (1): sid. 16–21. doi:10.1016/j.jcv.2007.02.002. 

Källor[redigera | redigera wikitext]

  • Murray, Patrick R.; Rosenthal Kenneth S., Pfaller Michael A. (2009) (på engelska). Medical microbiology (6. ed.). Philadelphia: Mosby/Elsevier. Libris 11179944. ISBN 0323054706