Dos Santos gjorde sin debut inom professionell MMA som 21-åring den 16 juli 2006 och vann sex av sina sju första matcher. Samtliga dessa matcher var i Brasilien mot brasilianskt motstånd och den 25 oktober 2008 debuterade han i UFC på UFC 90 mot Fabricio Werdum. Werdum var storfavorit inför matchen[1] men dos Santos vann via knockout 1:20 in i första ronden. Han har hittills gått 14 matcher i UFC och vunnit 11 av dessa.