Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom

Från Wikipedia
Hoppa till navigering Hoppa till sök

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) är en sällsynt, allvarlig, systemisk och livshotande sjukdom med dåligt utfall.[1][2][3][4] aHUS drabbar både barn och vuxna och associeras med trombotisk mikroangiopati (TMA).[4][5] TMA är bildandet av blodproppar i små blodkärl i hela kroppen, vilket kan leda till systemiska komplikationer i flera organ. [1][3][4] aHUS orsakas till största delen av kronisk, okontrollerad aktivering av komplementsystemet, en del av kroppens immunförsvar som bekämpar infektioner och fungerar som ett kroppseget maskineri som avlägsnar döda celler.[4][5][6][7][8] Vanligtvis är komplementsystemet mycket självreglerande genom vissa proteiner som kontrollerar dess destruktiva effekter, men i aHUS har den här regleringsmekanismen försämrats – i huvudsak på grund av mutationer i komplementsystemets reglerande proteiner.[6][8] Störningar i dessa kontrollmekanismer kan leda till överaktivering av komplementsystemet vilket leder till skador på egna kroppsvävnader.[7][8] Snabb diagnostisering och tidigt påbörjande av lämplig behandling kan förbättra resultaten och möjligen minska risken associerad med TMA och påföljande livshotande komplikationer såsom njursvikt, stroke eller hjärtattack.[4][9][10][11]

Nomenklatur[redigera | redigera wikitext]

aHUS är en form av HUS (hemolytiskt uremiskt syndrom), som hos barn utgör enbart 5-10 % av alla HUSfallen, medan de flesta vuxna HUS-patienter har aHUS.[12] Största delen av HUS-fallen bland barn orsakas av infektion från Shiga toxin-producerande Escherichia coli-bakterier och den här formen kallas för STEC-HUS (kallas ibland för D+ HUS). I några publikationer har aHUS kallats för diarré-negativt hemolytiskt uremiskt syndrom (D-HUS) [12] Men den här nomenklaturen kan vara vilseledande eftersom upp till 30 % av aHUS-patienterna har diarré.[13] Man har föreslagit att man bör dra tillbaka D±HUS terminologin.[12]

Epidemiologi[redigera | redigera wikitext]

aHUS kan vara sporadisk eller familjär,[2][14] och verkar inte variera medetnicitet, kön eller geografiskt område.[12] Som väntat med en sällsynt sjukdom är data om förekomsten av aHUS begränsade. Ett europeiskt register med 167 barnpatienter dokumenterade 3,3 fall per en miljon barn, med lägre förekomst bland vuxna.[15][16] En nyligen genomförd studie av 214 patienter med aHUS anger liknande förekomst under barndomen (41,6 %), samt bland vuxna (58,4 %).[17] Orphanet-webblatsen (en portal för sällsynta sjukdomar och särläkemedel) rapporterar en prevalens på 1-9 per miljon människor.[18]

Patogenes[redigera | redigera wikitext]

aHUS induceras av kronisk, okontrollerad komplementaktivering som leder till skador på endotel och målorgan.[5][6] Bland friska personer ansvarar komplementsystemet för att attackera och förstöra patogener såsom bakterier, virus eller förändrade kroppsceller och för att avlägsna cellrester.[7][8][19] Det består av tre olika vägar: klassisk, lectin och alternativa vägar.[8] Medan de första två vägarna inträffar till följd av immunkomplex eller bindning av mikroorganismer, är den alternativa vägen kontakt-aktiv och orsakar därmed en pågående induktion av cellupplösande membranattackkomplex (MAC).[19] Därför är det nödvändigt att kroppen noga reglerar komplementsystemet för att kunna förhindra att det skadar friska vävnader och organ.[14] Genetiska mutationer av komplementreglerande proteiner (t.ex. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 och trombomodulin) stör den sköra balansen av kontroll av komplementvägar i aHUS.[6][20][21][22] Kontinuerlig, okontrollerad komplementaktivitet leder till skador på endotelceller (celler på blodkärlens väggar). Påföljande ihållande aktivering av trombocyter och vita blodkroppar orsakar TMA, och därmed ischemi, inflammation av blodkärlen som utvecklas till irreversibla vävnadsskador, multiorgansvikt och ofta död.[4][9][20][21] De flesta mutationer har en penetrans på ca 50 % och miljöfaktorer verkar också spela en viktig roll i patogenesen.[23][24]

Klinisk presentation[redigera | redigera wikitext]

aHUS uppvisar ofta icke-specifika symtom såsom sjukdomskänsla och trötthet.[12] Mer än hälften av patienterna upplevde njurskador, inklusive kronisk njursvikt (ESRD).[6] Vanligt förekommande tecken och symtom är förhöjt kreatinin [25][26][27], oliguri (liten urinproduktion),[4] ödem (svullnad) [26] hypertension (högt blodtryck) [5] minskad uppskattad glomerulär filtration (eGFR) [4][27] eller proteinuri.[25] Andra system, förutom njurar, kan uppvisa symtom, inklusive prodromala sjukdomar:

Vissa åkommor hos patienter med aHUS medför en hög risk för TMA-manifestationer.[23][35][16] aHUS-patienter upplever TMA vid åkommor som: [5][16][36][37]

Prognos[redigera | redigera wikitext]

Patienter med aHUS har dålig långsiktig prognos.[20] Upp till 79 % av aHUS-patienter dör eller har permanent njurskada inom 3 år, trots användningen av stödjande vård.[5] Njurtransplantation för aHUS-patienter med ESRD beaktas sällan på grund av den höga förekomsten av sjukdomsåterfall och transplantat misslyckande i upp till 90 % av patienterna med ny TMA.[14] Följaktligen genomgår de flesta aHUS-patienterna med ESRD kronisk dialys vilket associeras med dålig prognos.[38][39] Man har försökt med kombinerad njur-levertransplantation på patienter med aHUS, även om den här komplexa proceduren har hög dödlighet (vartannat fall).[40]

Diagnos[redigera | redigera wikitext]

aHUS manifesteras med de kliniska egenskaperna för TMA (trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolys och symtom på organdysfunktion).[4] Men aHUS är inte den enda sjukdomen som orsakar systemisk TMA, ett faktum som gör differentialdiagnos nödvändig. De andra stora TMA:erna är trombotisk trombocytopen purpura (TTP) och Shiga-toxin-producerande Escherichia coli hemolytiskt uremiskt syndrom (STEC-HUS).[4][41][42] När TMA har bekräftats med hjälp av laboratorieresultat för trombocytopeni, är mikroangiopatisk hemolys och symtom för organdysfunktion avgörande för att diagnostisera den underliggande orsaken till sjukdomen. En ADAMTS13-aktivitetstest kan bekräfta TTP eller aHUS medan en Shiga-toxintest kan upptäcka STEC-HUS:[4]

  • ADAMTS13-aktivitet som är lika med eller mindre än 5 % bekräftar TTP diagnosen
  • Ett positivt shiga-toxin-test i avföringsprov och bevis på STEC-infektion i serologiprover bekräftar STEC-HUS-diagnos [43]
  • ADAMTS13-aktivitet över 5 % och frånvaron av shiga-toxins i avföringsprover ökar sannolikheten för en positiv aHUS-diagnos

Vid frånvaro av ADAMTS13-resultat kan serumkreatininnivåer (SCr) och trombocytantal användas för att förutspå ADAMTS13-aktivitet hos patienter med TMA.[44] En serumkreatininnivå på > 150–200 μmol/L hos vuxna eller ett trombocytantal på > 30 x 109/L eliminerar nästan diagnosen svår ADAMTS13-brist och därmed TTP.[44] Även om aHUS till största delen är en genetisk sjukdom har 30–50% av patienterna inte en identifierbar genetisk mutation.[1][4][5][45] Genetisk testning utgör därför ett opålitligt alternativ för diagnostisering av sjukdomen.[1][4] Inte alla kända genetiska mutationer har prognostiska implikationer.[4] Det senare, tillsammans med begränsad åtkomst till genetisk testning på grund av höga kostnader och hur lång tid den diagnostiska analysen tar, gör det olämpligt för initial utvärdering och hantering av aHUS.[4][46]

Behandling[redigera | redigera wikitext]

Plasmautbyte/infusion (PE/PI)[redigera | redigera wikitext]

Även om PE/PI ofta används finns det inga kontrollerade studier på dess säkerhet eller effektivitet för aHUS. Vissa patienter upplevde förbättring av hematologiska resultat,[4][12][47] men komplementdysreglering och TMA kvarstod trots initial PE/PI hos andra patienter.[12][46][48] Detta kan bero på det faktum att PE/PI inte är tillräckligt för att avlägsna mutanta komplementfaktorer eller ersätta bristfälliga faktorer,[9][38], vilket innebär att PE/PI leder till begränsad klinisk respons.[4][49] American Society for Apheresis ger en grad 2C/svag rekommendation för PE/PI för behandling av aHUS, på grund av "låg" eller "mycket låg" kvalitet på bevis som stöder dess användning.[50]

Kronisk dialys[redigera | redigera wikitext]

Patienter med aHUS som har ESRD går vanligtvis på dialys, vilket har en 5-årig överlevnadpå ungefär 50 %.[51] Eftersom systemisk och okontrollerad komplementaktivering fortsätter bland aHUS-patienter som genomgår dialys,[34] har de mer uttalad komplementaktivitet jämfört med patienter utan aHUS.[52] aHUS-patienter som får dialys har fortfarande risk för TMA i andra organ.[34][52][53][54][55][56]

Transplantation[redigera | redigera wikitext]

Trots dess historiska användning på patienter med aHUS åtgärdar njurtransplantation inte den okontrollerade komplementaktivering som leder till progressiv, systemisk TMA.[46] Beroende på vilken genetiska mutationen som föreligger återfår upp till 90 % av patienterna aHUS efter en njurtransplantation.[13][46] Efter njurtransplantation orsakar den pågående, okontrollerade komplementaktiveringen som associeras med aHUS transplantatförlust som inte kan räddas av PE/PI hos de flesta patienterna.[6][57] Kombinerad lever-njurtransplantation är endast tillgänglig för mycket få patienter, på grund av den begränsade tillgången på organ. inflammation och TMA i andra organ kan fortsätta och det finns en avsevärd risk för dödsfall som bör övervägas.[5][6]

Eculizumab[redigera | redigera wikitext]

Eculizumab (varumärkesnamn Soliris) är en humaniserad, monoklonal antikropp som binder komplementkomponenten C5, ansvarig för aktivering av membranattackkomplexet (MAC),[9][58] och hindrar därmed den okontrollerade, terminala komplementaktiviteten.[58] Idag är Eculizumab den enda komplementinhibitor i EU som har godkänts för behandling av aHUS bland vuxna och barn.

Referenser[redigera | redigera wikitext]

  1. ^ [a b c d e] Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From Br Med Bull 77-78, 5-22.>
  2. ^ [a b] Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267-1279.>
  3. ^ [a b c] Langman, C. (2012) SYSTEMIC MULTI-ORGAN COMPLICATIONS IN ATYPICAL HEMOLYTICUREMIC SYNDROME (AHUS): RETROSPECTIVE STUDY IN A MEDICAL PRACTICE SETTING. From Haematologica 97(s1), 195-196: Abstract 0490.>
  4. ^ [a b c d e f g h i j k l m n o p q] Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12.>
  5. ^ [a b c d e f g h i j k] Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844-1859.>
  6. ^ [a b c d e f g h] Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957-1972.>
  7. ^ [a b c] Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.>
  8. ^ [a b c d e] Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058-1066.>
  9. ^ [a b c d] Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169-2181.>
  10. ^ [a b c] Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.>
  11. ^ [a b c] Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028-2032.>
  12. ^ [a b c d e f g] Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60.>
  13. ^ [a b c] Zuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35.>
  14. ^ [a b c] Noris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676-1687.>
  15. ^ Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113-120.>
  16. ^ [a b c] Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45.>
  17. ^ Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554-562.>
  18. ^ Orphanet from http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=779&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=aHUS&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group. accessed 2014(03 June).
  19. ^ [a b] Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester.
  20. ^ [a b c] Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.>
  21. ^ [a b] Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622-633.>
  22. ^ Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392-2400.>
  23. ^ [a b] Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.>
  24. ^ Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639-647.>
  25. ^ [a b c d] Neuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518-521.>
  26. ^ [a b] Stahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.>
  27. ^ [a b] Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687-696.>
  28. ^ Muus, P., et al. (2013) from 18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774.
  29. ^ [a b c d] George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069.>
  30. ^ [a b c] Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68.>
  31. ^ Noris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177-1183.>
  32. ^ [a b c] Noris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174-180.>
  33. ^ [a b] Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180-2187.>
  34. ^ [a b c] Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967-1970.>
  35. ^ [a b] Ardissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652-655.>
  36. ^ Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.>
  37. ^ Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336-348.>
  38. ^ [a b] Heinen, S., et al. (2013) Monitoring and modeling treatment of atypical hemolytic uremic syndrome. From Mol Immunol 54(1), 84-88.>
  39. ^ Nester, C., et al. (2011) Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin J Am Soc Nephrol 6(6), 1488-1494.>
  40. ^ Bresin, E., et al. (2006) Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. From Clin J Am Soc Nephrol 1(1), 88-99.>
  41. ^ Benz, K., et al. (2010) Thrombotic microangiopathy: new insights. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19, 242-247.>
  42. ^ Zipfel, P. F., et al. (2010) Thrombotic microangiopathies: new insights and new challenges. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19(4), 372-378.>
  43. ^ Mody, R. K., et al. (2012) Infections in pediatric postdiarrheal hemolytic uremic syndrome: factors associated with identifying shiga toxin-producing Escherichia coli. From Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 166(10), 902-909.>
  44. ^ [a b] Zuber, J., et al. (2012) Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. From Nat Rev Nephrol 8(11), 643-657.>
  45. ^ Kavanagh, D., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 15-20.>
  46. ^ [a b c d] Kavanagh, D., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Curr Opin Hematol 17(5), 432-438.>
  47. ^ Zuber, J., et al. (2013) Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney transplantation. From Transplant Rev (Orlando) 27(4), 117-125.>
  48. ^ Reidl M, et al. (2011) Initiale Plasmatherapie bei Patienten mit atypischem HUS: kein negativer Vorhersagewert für das Outcome nach einem Jahr. From Klinische Padiatrie 223, Abstract P031.>
  49. ^ Sarode, R., et al. (2013) Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2012 American Society for Apheresis (ASFA) consensus conference on classification, diagnosis, management, and future research. From J Clin Apher.>
  50. ^ Szczepiorkowski, Z. M., et al. (2010) Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice--evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. From J Clin Apher 25(3), 83-177.>
  51. ^ ERA-EDTA Registry Annual Report 2011: "European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Registry", The Netherlands: Academic Medical Center, Department of Medical Informatics.
  52. ^ [a b] Bekassy, Z. D., et al. (2013) Eculizumab in an anephric patient with atypical haemolytic uraemic syndrome and advanced vascular lesions. From Nephrol Dial Transplant 28(11), 2899-2907.>
  53. ^ Davin, J. C., et al. (2010) Maintenance of kidney function following treatment with eculizumab and discontinuation of plasma exchange after a third kidney transplant for atypical hemolytic uremic syndrome associated with a CFH mutation. From Am J Kidney Dis 55(4), 708-711.>
  54. ^ Malina, M. , et al. (2011) Peripheral gangrenes in children with atypical hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 26, 1591-1731. Poster PS1592-FRI-1476.>
  55. ^ Remuzzi, G., et al. (2005) Hemolytic uremic syndrome: a fatal outcome after kidney and liver transplantation performed to correct factor h gene mutation. From Am J Transplant 5(5), 1146-1150.>
  56. ^ Vergouwen, M. D., et al. (2008) Proximal cerebral artery stenosis in a patient with hemolytic uremic syndrome. From AJNR Am J Neuroradiol 29(5), e34.>
  57. ^ Le Quintrec, M., et al. (2013) Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. From Am J Transplant 13(3), 663-675.>
  58. ^ [a b] Keating, G. M. (2013) Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Drugs 73(18), 2053-2066.>