Culberson studerade juridik vid University of Virginia[1] och 1877 inledde han sin karriär som advokat i Jefferson, Texas. Tio år senare flyttade han till Dallas och valdes 1890 till delstatens justitieminister.[2] Han omvaldes två år senare.[3]
Culberson vann guvernörsvalen i Texas 1894 och 1896. Han profilerade sig som en konservativ demokrat. Han efterträdde 1899 Roger Q. Mills i USA:s senat. Han omvaldes tre gånger; två gånger av delstatens lagstiftande församling och sedan 1916 blev han folkvald. Han led av alkoholism och hade även andra hälsoproblem, vilket gjorde att han inte var i skick att åka till Texas för kampanjen 1916 men de som skötte kampanjen höll hans tillstånd hemligt för väljarna. Sex år senare upprepades situationen då Culberson inte var i skick att kampanja men ställde ändå upp.[4] Sex demokrater utmanade honom i primärvalet. Earle B. Mayfield vann med en kampanj som försvarade alkoholförbudet. Culberson var känd motståndare till Ku Klux Klan medan Mayfield påstods åtnjuta klanens stöd även om han inte talade om saken offentligt.[5]