Santamaría inledde karriären i Club Nacional de Football och togs ut i VM-truppen 1950. Klubben vägrade emellertid att släppa honom till VM. Santamaría blev därmed aldrig världsmästare när Uruguay sensationellt vann sitt andra VM-guld. I 1954 års lag var han emellertid given där Uruguay blev utslagna av Ungern i semifinal.
År 1957 köpte Real Madrid Santamaría där han blev lagkamrat med bland andra Alfredo Di Stéfano, Ferenc Puskás, Raymond Kopa och Hector Rial. Han stannade i Real Madrid fram till 1964 och vann bland annat Europacupen tre gånger och spanska ligan fem gånger. Under tiden blev han spansk medborgare och deltog i VM 1962. Efter avslutad karriär blev han tränare och var bland annat förbundskapten för Spanien i VM 1982 som spelades i Spanien.
