Jörgen Lehmann
Jörgen Erik Lehmann, född 15 januari 1898, död 26 december 1989, var en dansk läkare och kemist verksam i Sverige. Lehmann bedrev forskarstudier vid Lunds universitet under Torsten Thunberg, professor i fysiologi, som räknas som upptäckare av dehydrogenaser, en betydelsefull grupp biokemiska enzymer. Han disputerade i Lund 1929 och utnämndes samma år till docent. 1935-37 var han verksam vid Rockefeller-universitetet i New York hos den blivande nobelpristagaren Herbert Gasser.
Lehmann blev 1937 professor i medicinsk biokemi vid Århus universitet, men flyttade redan året därpå till Göteborg för att tillträda en tjänst som överläkare och chef för Sahlgrenska sjukhusets centrallaboratorium. Efter sin pensionering 1963 var Lehmann verksam vid farmakologiska institutionen vid Göteborgs universitet.
Jörgen Lehmann var son till Edvard Lehmann, professor i religionshistoria vid Lunds universitet och dennes maka Karen, född Wiehe. Ett första äktenskap ingicks 1926 med Marie-Louise de Vylder, ett andra 1948 med Maja Wistrand. Han gravsattes den 9 mars 1990 på Stampens kyrkogård i Göteborg.[1]
Lehmann är främst känd för ha utvecklat två läkemedel: paraaminosalicylsyra, (PAS), som från 1946 spelade en avgörande roll i behandlingen av tuberkulos (TBC) och dikumarol, en koagulationshämmande medicin som från 1941 användes i mer än fem decennier. Lehmanns unika framgångar som utvecklare av nya läkemedel byggde i hög grad på hans kunskaper i biokemi, särskilt läran om enzymer, ett ämnesområde han var väl förtrogen med efter sina doktorandstudier vid Thunbergs laboratorium.
Lehmanns första läkemedel: Apekumarol
Som nytillträdd överläkare i Göteborg utvecklade Lehmann med början under sensommaren 1940 en koagulationshämmande medicin, dikumarol, som användes för att behandla och förhindra blodpropp. Lehmann och medarbetare extraherade dikumarol från fermenterad sötväppling, Melilotus officinalis, som han och underläkaren Johan Mårtensson hämtat med höskrinda från Hisingen norr om Göteborg. Den första patienten behandlades framgångsrikt vid Sahlgrenska sjukhuset 1941; därefter var dikumarol (med varunamnet Apekumarol) i kliniskt bruk fram till 1990-talet. Dikumarol utvecklades sedan Lehmann hade observerat att ett derivat av dikumarol kemiskt liknade K-vitamin, som är betydelsefullt för koagulation. Lehmann formulerade hypotesen att dikumarol kunde fungera som en antagonist till K-vitamin, och därigenom förebygga och lösa upp blodproppar. Han har själv livfullt beskrivit detta utvecklingsarbete i tidskriften Circulation (volym 19, sid 122, januari 1959).
Historien om PAS och streptomycin: en revolution i behandlingen av tuberkulos
Läkemedlet PAS, vars kemiska beteckning är 4-aminosalicylsyra, var resultatet av att Lehmann hade läst en vetenskaplig artikel om tuberkelbacillers ämnesomsättning i den amerikanska tidskriften Science, och han formulerade på basen av denna artikel en hypotes om att PAS skulle vara verksamt mot tuberkulos. I början av mars 1943 skrev Lehmann till läkemedelsföretaget AB Ferrosan i Malmö. Ett stycke i brevet lyder: "Från enzymteoretisk synpunkt kan man förvänta sig, att salicylsyra närstående föreningar skall ha en bakteriostatisk verkan [mot tuberkelbaciller]. Mest intressant vore det att studera 4-aminosalicylsyra [PAS]." Lehmann förutspådde alltså effekten av PAS vid tuberkulos utan att ha gjort ett enda experiment.
Syntesen av PAS visade sig vara tekniskt komplicerad, men i slutet av 1943 lyckades Ferrosans forskningschef Karl-Gustav Rosdahl framställa 13 gram PAS. Lehmann analyserade tillsammans med bakteriologen Olof Sievers substansens effekter på tuberkelbaciller i bakterieodling, och prövade PAS på sig själv för att försäkra sig om att medicinen inte var toxisk (han hade tidigare prövat dikumarol på samma sätt). Under våren 1944 gav lungläkaren Gylfe Vallentin vid Renströmska sjukhuset och barnläkaren Gustaf Pettersson i Göteborg för första gången PAS till patienter med tuberkulos. PAS gavs inledningsvis som lokalbehandling, men den 30 oktober samma år administrerades läkemedlet för första gången peroralt.
Lehmann, Sievers och Vallentin presenterade sina fynd för nordiska lungläkare under våren 1946. De tre forskarna bemöttes med stor skepsis: en framstående sanatorieläkare från Akademiska sjukhuset i Uppsala antydde att resultaten skulle ha dikterats av det företag som tillverkade PAS, och en professor från Oslo ansåg sig kunna slå fast att resultaten "inte visade någonting alls". En överläkare vid Svenshögens sanatorium skrev flera kritiska artiklar i bl a Nordisk Medicin, och vägrade under lång tid att ge PAS till sina patienter.
Lehmann och medarbetare beslutade att analysera effekten av PAS mer systematiskt, och i april 1947 startade en klinisk studie i vilken 176 patienter vid fem svenska sanatorier delades upp i två grupper. Den ena erhöll kapslar med PAS och den andra liknande kapslar utan aktiv substans (placebo). Resultaten, som publicerades i The American Review of Tuberculosis (volym 61, sid 591-612) var överväldigande: för alla de symtom som utvärderades (bl a kroppsvikt, feber, förekomst av tuberkelbaciller och lungförändringar) var PAS-behandling överlägsen placebo, med hög statistisk säkerhet.
Parallellt med Lehmanns arbete med PAS under den första hälften av 1940-talet hade biokemisten Selman Waksman och medarbetare vid Rutgers-universitetet i New Jersey tagit fram ett antibiotikum mot tuberkulos, streptomycin. Utvecklingen av streptomycin skedde praktiskt tagit samtidigt med Lehmanns arbete med PAS, som dock kom i kliniskt bruk före streptomycin: den första PAS-behandlingen genomfördes i mars 1944, 8 månader innan någon patient fått streptomycin (se t.ex. Erik Berglunds artikel i Läkartidningen volym 94, sid 2205, 1997). Till skillnad från det svala mottagande Lehmann erfarit i försöken att lansera PAS i Norden blev streptomycin en riksangelägenhet i USA. Läkemedelsföretaget Merck satsade stora belopp för att kunna tillverka tillräckliga mängder av substansen, och Eleanor Roosevelt intervenerade för att begränsa exporten av streptomycin för att säkra dess tillgänglighet för amerikanska tuberkulospatienter.
Streptomycin utvärderades, liksom PAS, i kontrollerade kliniska prövningar. Streptomycin visade sig ha tydligt gynnsam effekt i dessa studier, men effekten var ofta övergående eftersom tuberkelbaciller utvecklade resistens mot läkemedlet. En studie, publicerad 1948, av streptomycin vid akut tuberkulos illustrerar problemet: streptomycin var överlägset gängse behandling vid utvärdering efter 6 månader (British Medical Journal, vol ii, sid 790-1), men senare uppföljning visade ingen effekt på överlevnad.
Det var först när PAS och streptomycin kombinerades som behandlingen blev varaktigt effektiv för en stor andel tuberkulospatienter. The British Medical Council i England startade i slutet av 1948 en klinisk studie vilken 166 patienter med tuberkulos lottades ("randomiserades") till behandling med PAS, streptomycin eller PAS + streptomycin under tre månader. Resultaten, som publicerades i British Medical Journal nyårsafton 1949 (volym ii, sid 1073-85), visade att kombinationen PAS/streptomycin var överlägsen behandling med endera PAS eller streptomycin. PAS visade sig effektivt reducera resistens mot streptomycin: av de 49 patienter som endast fick streptomycin uppvisade nära 70% resistens mot läkemedlet, medan resistenta tuberkelbaciller endast kunde påvisas hos 5 av de 48 patienter som lottats till behandling med PAS/streptomycin.
Från mitten av 1950-talet kompletterades PAS/streptomycin med ett nyupptäckt antibiotikum, isoniazid (INH), som utvecklats av 1939 års nobelpristagare i medicin Gerhard Domagk. Denna trippelkombination blev standardterapi vid tuberkulos under flera decennier. Den nya behandlingen gjorde, tillsammans med BCG-vaccinet, att dödligheten i tuberkulos i västvärlden minskade med nära 90% och att sanatorier över hela världen kunde stängas. PAS ingick i standardbehandling av tuberkulos världen över fram till 1970, och används fortfarande sporadiskt vid resistens mot mer modern terapi. PAS blev också en kommersiell framgång: Ferrosan exporterade t.ex. flera miljoner kilo av läkemedlet under åren 1946-76.
Lehmann nekas nobelpris
Upptäckten av effekten av PAS och streptomycin vid tuberkulos räknas till medicinhistoriens mest betydelsefulla genombrott. Selman Waksman erhöll 1952 års nobelpris i medicin och fysiologi för upptäckten av streptomycin. När Waksman fick besked om sitt nobelpris skickade han ett gratulationsbrev till Lehmann, eftersom han tog för givet att de båda hade delat priset. Waksman hade dock ensam utnämnts till pristagare. Att Lehmann inte tilldelades nobelpris för sin upptäckt av PAS anses av många som ett av nobelförsamlingens största misstag, och flera böcker har behandlat ämnet (se t.ex. nobelpristagaren Max Ferdinand Perutz' artikel i The New York Review of Books vol 41, nr 10, 1994, och Frank Ryans bok Tuberculosis: The greatest story never told, Swift Publishers 1992).
Lehmann erhöll otaliga medaljer och andra hedersbetygelser från hela världen, men fick vänta på formell erkänsla från svenska kolleger till 1980, då han som 82-åring invaldes som Svensk Lungmedicinsk Förenings förste hedersmedlem. En bidragande faktor till den senkomna utmärkelsen kan ha varit att en tongivande medlem av föreningen, professor Åke Hanngren, trettio år tidigare hade varit en av de första tuberkulospatienter som botats av PAS.
Referenser
Noter
- ^ ”Visa gravplats”. Svenska kyrkan i Göteborg. http://graven.gbg.svenskakyrkan.se/?page=GBG_VisaGrav&media=&ID=2086200&LOPNR=61290&hist_PageNo=1&hist_FOR_NAMN=J%C3%B6rgen&hist_EFTER_NAMN=Lehmann&hist_FNAMN_SELTYPE=S&hist_ENAMN_SELTYPE=S&hist_ORDER_BY=Namn&hist_ORDER_DIRECTION=ASCENDING. Läst 15 juni 2013.
Källor
- Lehmann, Jörgen, Para-aminosalicylic acid in the treatment of tuberculosis. Lancet volym i, sid 15–16 1946
- Berglund, Erik, Para-amino-salicylsyra 50 år. En historisk återblick. Läkartidningen volym 4, sid 2205-10 1997
- Perutz, Max Ferdinand, The White Plague. The New York Review of Books vol 41, nr 10, 1994
- Ryan, Frank, Tuberculosis: The greatest story never told. Swift Publishers 1992
- Greenwood, David, Antimicrobial drugs: chronicle of a twentieth century medical triumph. Oxford University Press 2008
- Dubovsky, H, History of Medicine: Correspondence with a pioneer, Jörgen Lehmann (1898 - 1989), producer of the first effective antituberculosis specific agent, South African Medical Journal, volym 5 januari 1991
- Rehfeldt, Jens, Jørgen Lehmann, den kliniske biokemiker, Biokemisk forening april 2005 www.biokemi.org/biozoom/issues/506/articles/2170
- Föreläsning av professor Gunnar Boman, Medicinhistoriska sällskapet Westmannia 26 september 2007