Sherk började med brottning när han var sju år gammal och i mitten på 1990-talet började han med MMA.[1] Han gick sin första professionella MMA-match den 19 juni 1999 och debuterade i UFC på UFC 30 den 23 februari2001, han har även gått några matcher i Pride.[2] Efter att ha gått obesegrad genom sina 18 första matcher fick han på UFC 42 den 25 april 2003 gå sin första titelmatch i UFC men förlorade denna mot Matt Hughes. Han vann sedan sina 12 nästkommande matcher innan han förlorade för andra gången i karriären, den här gången mot Georges St. Pierre.[2] Efter ytterligare en seger bestämde sig Sherk, som hittills tävlat i welterviktdivisionen, att byta till lättvikt.
Sherks första match i lättviktsklassen blev en titelmatch mot Kenny Florian på UFC 64 den 14 oktober 2006. Sherk vann på poäng och blev därmed ny mästare i UFC:s lättviktsdivision.[2] Sherk försvarade sin titel för första gången på UFC 73 mot Hermes Franca men testades efter matchen positivt för anabola steroider.[3] Han blev avstängd i sex månader och fråntogs mästartiteln.[4]
Under tiden som Sherk var avstängd vann B.J. Penn den vakanta titeln i en match mot Joe Stevenson och efter matchen tillkännagav UFC:s president Dana White att Sherk skulle få första chansen att utmana Penn om titeln.[5] Sherk och Penn möttes på UFC 84 den 24 maj 2008 i en match som Penn vann på teknisk knockout sedan Sherk inte kunnat fortsätta efter den tredje av fem ronder.
