Serotonin

Från Wikipedia
Hoppa till: navigering, sök
Serotonin
StrukturformelMolekylmodell
Systematiskt namn 5-Hydroxitryptamin
Kemisk formel C8H6NH(OH)C2H4NH2
Molmassa 176,215 g/mol
Utseende Vita kristaller
CAS-nummer 50-67-9
SMILES NCCc1c[nH]c2ccc(O)cc12
Egenskaper
Löslighet (vatten) 20 g/l (27 °C)
Smältpunkt 167,5 °C
Faror
Huvudfara
Hälsovådlig Hälsovådlig
LD50 60 mg/kg
SI-enheter & STP används om ej annat angivits

Serotonin ( C10H12N2O) eller 5-HT är en kroppsegen (endogen) biogen monoamin som verkar i nervsystemet.

Serotonin är en kemisk förening som kroppen själv bildar. Ämnet är en nedbrytningsprodukt av tryptofan som djurens föregångare började använda som signalsubstans för att indikera näringstillgången. Ca 90 % av människans serotonin finns i mag-tarmkanalen där det reglerar tarmrörelser.[1] Resten används i huvudsak som mättnadssignal i hjärnan och som tillväxtsignal i kroppen. Blodplättar kan exempelvis utsöndra det vid skada för att stimulera reparation.

Även om signalsubstansens ursprungliga syfte var att sprida budskapet i kroppen om djuret befinner sig i en näringsrik eller näringsfattig miljö så använder djur med avancerade nervsystem serotonin generellt till att indikera för kroppen om djuret befinner sig i en gynnsam eller ogynnsam miljö. Exempelvis påverkas serotoninkoncentrationen i nervsystemet hos leddjur och ryggradsdjur av djurets sociala status. När ett djur blir mätt eller vinner revirstrider höjs serotoninnivån i det tillfälligt. Om detta sker upprepade gånger under längre tid sker en anpassning i nervsystemet så att proportionerna mellan olika serotoninreceptorer förändras. Eftersom serotoninreceptorerna har olika effekt på djurets aggressivitet och könsdrift så kan serotonin anpassa djurets beteende till dess sociala status.

Såväl deprimerade människor som undernärda rundmaskar uppfattar att de befinner sig i en ogynnsam miljö, men genom att behandla dem med serotoninhöjande antidepressiva läkemedel kan man få dem att bete sig som om de befann sig i en gynnsam miljö. Detta är dock inte odelat positivt eftersom människor med högre serotoninnivåer har lättare att acceptera orättvisa överenskommelser[2] och maskarna slösar energi på att försöka föröka sig istället för att leta efter födokällor i en näringsfattig miljö.[3][4]

Inuti celler[redigera | redigera wikitext]

Hur en organism utvecklas från ny till gammal styrs av genetiska program. Att det ligger en programmering bakom är speciellt tydligt när ett frö eller ägg utvecklas till en vuxen växt respektive till ett vuxet djur, men även encelliga organismer genomgår genetiskt programmerade livsfaser. För att detta skall ske måste genomet koda för proteiner och peptider som styr hur utvecklingen skall gå till. För att organismen skall kunna anpassa sig till omgivningen måste det också finnas en återkoppling från omgivningen till genomet. Detta sker genom att transkriptionsfaktorer aktiveras eller hämmas beroende på omständigheterna. Även hos de enklaste bakterierna styrs transkriptionsfaktorerna direkt av nedbrytningsprodukter från ämnesomsättningen, som cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), och indirekt genom att nedbrutna aminosyror binder till proteiner som i sin tur påverkar transkriptionsfaktorerna.[källa behövs]

Främst handlar det om nedbrytningsprodukterna av aminosyrorna tryptofan och tyrosin. Tryptofan ger upphov till indolaminerna serotonin och melatonin, medan tyrosin ger upphov till katekolaminerna dopamin, noradrenalin och adrenalin. Histidin ger upphov till histamin.[5]

Ett av enzymerna som katalyserar omvandlingen av tryptofan till serotonin är tryptofanhydroxylas, som omvandlar tryptofan till 5-htp, som i sin tur kan omvandlas till serotonin. Tryptofanhydroxylas är hastighetsbestämmande enzym i bildningen av serotonin, och polymorfismer av detta enzym antas därför ha en viktig bidragande roll till skillnader i serotonerg nivå mellan olika individer.[6]

Till skillnad från växter och svampar har djur också transportproteiner som aktivt pumpar in dessa ämnen i cellen. Mest känd av dessa är serotonintransportören (se nedan). Dessa gör att en cell i djuret kan släppa ut nedbrytningsprodukter i utrymmet mellan cellerna, så att bredvidliggande celler kan ta in dem och reagera på dem.[källa behövs]

Ägg och embryon från såväl ringmaskar, blötdjur, tagghudingar som ryggradsdjur tar in serotonin från omgivningen och reglerar utvecklingshastigheten beroende på koncentrationen.[7][8]

Äldre embryon har också receptorer på utsidan av cellerna som känner av serotoninkoncentrationen mellan cellerna. Men även hos vuxna moderna djur som människan har serotonin bibehållit viktiga signalfunktioner inuti cellerna, exempelvis styrs utsöndringen av insulin beroende på hur mycket serotonin betacellerna tar in från blodet.[9]

Efter att djuren utvecklat en tarmkanal för ca 700 miljoner år sedan började serotonin användas för att koordinera tarmrörelser. Beroende på hur mycket serotonin som går åt för att knåda födan får nervsystemet en uppfattning om födotillgången. På så sätt kan serotonin anpassa larvers utveckling och vuxnas beteende till resurserna. En näringsrik miljö gör att mycket serotonin bildas i larverna och de utvecklas snabbt; mycket serotonin gör också att de vuxna förökar sig mera. En näringsfattig miljö gör att lite serotonin bildas i larverna och de utvecklas långsamt; lite serotonin gör också att de vuxna förökar sig mindre.[källa behövs]

Receptorer[redigera | redigera wikitext]

Ryggradsdjur har sju huvudtyper av receptorer som känner av serotoninkoncentrationen mellan cellerna. Förutom 5HT3 är alla G-proteinkopplade. Man kan urskilja tre huvudgrupper av G-proteinkopplade serotoninreceptorer, de 5HT1-liknande (främst bromsande serotoninreceptorer), de 5HT2-liknande (aktiverande serotoninreceptorer plus övriga monoaminreceptorer), samt 5HT4.[10][11][12]

5HT1-liknande[redigera | redigera wikitext]

När serotonin började användas som signalsubstans uppstod ett behov av en bromsande receptor på de serotoninproducerande cellerna, så att serotoninkoncentrationen skulle hållas på en lagom nivå. Ett sådant "termostat" kallas autoreceptor. Receptorer i denna grupp kallas 5HT1-receptorer. Med tiden inträffade flera genfördubblingar vilket genererat fem olika typer av 5HT1-liknande receptorer: A, B, D, E och F. Somliga av dem används fortfarande som autoreceptorer, medan andra har fått andra funktioner. Den bromsande 5HT5-receptorn och den aktiverande receptorn 5HT7 liknar också 5HT1. Evolutionärt sett skildes dessa receptortyper åt på ett tidigt stadie; de var separerade redan hos den gemensamma förfadern till ryggradsdjur och insekter.[källa behövs]

5HT2-liknande[redigera | redigera wikitext]

Släktskapsmässigt överlappar dessa receptorerna för dopamin, noradrenalin och adrenalin. 5HT2A och 5HT2B är receptorer som finns spridda i inre organ där de stimulerar till tillväxt.[13][14][15] De finns också i hypotalamus där de tar emot mättnadssignaler, och i hjärnbarken där de påverkar reaktionen på stress.[16] Kopplingen mellan mättnad och stress blir tydligare om man tänker sig ett hungrigt djur som är inriktat på att söka föda. När djuret blivit mätt börjar det istället prioritera att spana efter fiender.[källa behövs]

Vad 5HT6 har för funktion är föga känt.[källa behövs]

5HT3[redigera | redigera wikitext]

Serotoninreceptorn 5HT3 är helt olik de övriga serotoninreceptorerna och är närmast besläktad med nikotinreceptorer.[17] Den består av fem stavar i ring på cellmembranet. När serotoninmolekyler binder till två av stavarna så särar de på sig så att det blir ett hål i mitten där katjoner kan passera in och ut ur cellen. Detta ger en stimulerande effekt på cellen.[källa behövs]

5HT4[redigera | redigera wikitext]

5HT4 reglerar tarmrörelser, och finns dels i tarmmuskulaturen som den får att slappna av, men även på nervceller som utsöndrar acetylkolin för att få tarmen att röra sig.[18]

Näringsmätare och tillväxtfaktor[redigera | redigera wikitext]

Rundmasken C. elegans livnär sig genom att beta bakterier ungefär på samma sätt som en ko betar gräs. När en mätt mask känner bakterier på underlaget utsöndras dopamin som får den att ringla långsammare, om den är utsvulten frigörs också serotonin som får den att sakta ner ytterligare. Detta gör att masken tillbringar längre tid på betesmarken. Masken rör sig med munnen mot underlaget, och serotonin skapar pumprörelser i mag-tarmkanalen så att bakterier pumpas in.[källa behövs]

Detta system finns delvis bevarat hos människor. När människor känner lukten av mat frigörs dopamin i accumbenskärnan och serotonin i hypotalamus, vilket ökar aptiten. Den nedsvalda maten får magsäcken att spännas ut, vilket stimulerar vagusnerven. Signalen går vidare till hjärnan där serotonin utsöndras mot 5-HT2C-receptorer på dopaminproducerande celler. Detta bromsar utsöndringen av dopamin, och på så sätt minskar serotoninet aptiten. Läkemedel som blockerar 5-HT2C-receptorer gör att kroppen inte kan stänga av aptiten, och de är förknippade med stor viktuppgång,[19] särskilt hos personer som redan från början har ett lågt antal receptorer.[20]

Runt tarmen finns det enterokromaffina celler. När maten kommer ner i tunntarmen får den tarmen att spännas ut, vilket får de enterokromaffina cellerna att utsöndra serotonin som får tarmen att dra ihop sig runt födan. En del serotonin bryts ned av monoaminoxidas, men resten förs tillsammans med näringsämnena via portådern till levern där det aktiverar 5HT2-receptorer[21][22] på leverns stamceller och får dem att dela sig. Mängden serotonin som använts för att få tarmen att knåda maten påverkar därigenom leverns storlek. Om levern skadas ökar antalet serotoninreceptorer för att stimulera tillväxten.[källa behövs]

Blir det för mycket serotonin så kan detta göra att det bildas överdrivet mycket bindväv i levern.[23] Man känner till enstaka fall där antidepressiva[24] läkemedel, såväl tricykliska antidepressiva[25][26] som monoaminoxidashämmare[27] och SSRI[28] har framkallat stopp i gallgångarna.

Det är inte bara levern som växer till när 5HT2-receptorer aktiveras, utan även bindvävsceller i andra organ, exempelvis fibroblaster i hjärtat.[29] Knockoutmöss där man stängt av serotoninproduktionen i tarmarna utvecklar inte tillräckligt med bindväv i hjärtat som med tiden blir utdraget och sladdrigt. De drabbas redan som unga av hjärtsvikt.[30]

En annan typ av bindvävscell som stimuleras av serotonin är osteoblaster som bygger upp ben.[31] Serotonin aktiverar dock även osteoklaster, som bryter ner ben.[32]

Eftersom serotonin stimulerar tillväxt så samlar blodplättarna upp serotonin från blodet, för att senare frigöra det där det behövs tillväxt, det vill säga efter skador. Det frigjorda serotoninet stimulerar inte bara bindvävstillväxten utan får också musklerna runt blodkärlen att dra samman för att stoppa blödningen. Som skydd mot överdriven blodkärlssammandragning aktiverar serotonin också ett enzym i blodkärlens väggar som producerar kväveoxid som får musklerna runt blodkärlen att slappna av.[33]

Evolutionshistoriskt sett har ryggradsdjurens lungor uppstått som en ficka på mag-tarmkanalen. Lungorna har behållit en del av tarmenzymerna, däribland monoaminoxidas, utan att för den skull producera något eget serotonin. Detta gör att lungorna fungerar som ett filter som rensar bort det serotonin som inte är lagrat i blodplättar utan finns fritt i blodet.[34]

Illamående och kräkningar[redigera | redigera wikitext]

Om tarmen är irriterad så släpper de enterokromaffina cellerna ut mer serotonin för att få tarmen att röra sig fortare, så att den snabbt töms på ohälsosamma ämnen. Om serotonin utsöndras fortare än monoaminoxidas bryter ned och blodplättar tar upp det så kommer serotoninkoncentrationen i blodet att stiga. Det vattenlösliga serotoninet kan inte passera fettlagret runt hjärnans blodkärl. Undantaget är kemotriggerzonen vid kräkcentrum. Kemotriggerzonen känner av serotoninkoncentrationen med hjälp av 5HT3-receptorer och kan på så sätt utlösa kräkning. Medicinska ingrepp som irriterar tarmen, såväl kirurgi, strålbehandling som läkemedel, får de enterokromaffina cellerna att utlösa serotonin som skapar illamående. Genom att i förebyggande syfte ge patienten läkemedel som blockerar 5HT3 kan man motverka detta.[35]

Bedömning av social situation[redigera | redigera wikitext]

Hur mycket mat ett djur får beror inte bara på tillgången av mat utan också på djurets förmåga att konkurrera med sina artfränder. Detta gäller särskilt för djur som lever tätt ihop så att de starkare djuren kan stjäla resurser från de svagare.[36] Därför har serotonin med tiden inte bara blivit en mätare på födotillgång, utan även en mätare av social ställning.[källa behövs]

När okända kräftor träffar varandra slåss de först. Men plötsligt övergår det ena djuret från att vara aggressivt till att visa underkastelse. Denna växling innebär att djurets sociala status har förändrats och fastställer vem som är lägst i rang. Efter att rangordningen har bestämts så rör sig det dominanta djuret med ett dominant kroppsspråk: vinnaren tillbringar längre tid med att bygga bo, svarar aggressivt om man rör vid det och trakasserar det förlorande djuret. Det förlorande djuret har ett underlägset kroppsspråk, gräver inte bo, drar sig tillbaka när man rör vid det och flyr när det dominanta djuret attackerar.[36]

Denna beteendeförändring har kopplats till att kräftans sociala erfarenheter påverkar proportionerna mellan olika serotoninreceptorer i djuret.[37]

Hur rangordningar bildas hos kräldjur, fåglar och däggdjur har studerats i detalj. Innan djuren har träffat varandra har de en förkärlek för att antingen fly eller anfalla om de blir retade. Hos många arter har fredliga hannar (som föredrar att vika undan i en konflikt med en jämnstark hane och få en låg rang) mycket serotonin och lite glukokortikoider medan aggressiva hannar har lite serotonin och mycket glukokortikoider.[källa behövs]

När djuren möts utför de vissa bestämda ritualer för att avgöra vem som är starkast. Djuren stressar varandra vilket gör att produktionen av serotonin och glukokortikoider ökar i båda individerna. Hos flockdjur övergår detta till ett stadium där djuren lever i fred med varandra i stabila rangordningar.[38]

Rangteorin är en teori om hur evolutionen fått depression hos människor att uppstå. Enligt denna teori gynnar depression spridningen av vissa gener. Det är en anpassning till att man förlorat sin sociala status och samtidigt även tron på att kunna återvinna den. En besegrad individ har en strategi som misslyckats och behöver anpassa sitt beteende för att öka sina chanser att överleva. Det naturliga urvalet har tagit fram depression som ett sätt att få oss att acceptera en underordnad roll. Vinsten av en depression är att förhindra att en förlorare förlorar ännu mera i en konflikt.

När en individ håller på att förlora en social konflikt så startar ett beteendeprogram som får individen att sluta tävla och sänka sina ambitioner. Denna process är ofrivillig och resulterar i energiförlust, nedstämdhet, sömnstörningar, dålig aptit, och förlust av självförtroende, vilket är typiska symptom vid depression. De yttre symtomen på depression (ansiktsuttryck, ihållande gråt, etc.) signalerar till andra att förloraren inte duger i konkurrensen, och det avskräcker också andra från att försöka återställa förlorarens sociala status.

Att acceptera en lägre status hade en viktig funktion i ett stenålderssamhälle: det ökar överlevnadschanserna för den enskilde individen (egentligen dennes gener) genom att ge skydd mot fientliga stammar, behålla tillgång till mat och till gemenskap. Att anpassa sig till en lägre rang ger två fördelar: dels ser depressionen till att förloraren verkligen ger upp och inte försöker göra en "comeback", dels blir vinnaren försäkrad om att förloraren verkligen har gett upp, så att konflikten upphör utan ytterligare våld mot förloraren. Den sociala ordningen blir då återställd.[39]

Serotonintransportören[redigera | redigera wikitext]

Det mesta av serotoninet i hjärnan förstörs inte efter användning, utan återupptas av de serotoninproducerande nervcellerna. Detta sker med hjälp av serotonintransportörer. Hos såväl människor som rhesusapor finns genen för transportören i flera varianter som är olika effektiva på att producera färdiga transportörer. De vanligaste variantera har antingen en lång effektiv eller en kort ineffektiv promotor. Individer som ärver den långa varianten från båda sina föräldrar har ett stort antal serotonintransportörer, individer som ärvt en lång och en kort variant har medelstort antal serotonintransportörer, medan individer som har den korta genvarianten i dubbel upplaga har få transportörer.[källa behövs]

SSRI verkar genom att blockera serotonintransportören för att på så sätt öka mängden serotonin mellan nervcellerna. Därför borde individer som naturligt har få serotonintransportörer ha höga serotoninnivåer medan individer som naturligt har många serotonintransportörer borde ha låga nivåer. Undersökningar visar dock att det förhåller sig tvärtom. Anledningen tros vara att individer med få serotonintransportörer får abnormt höga serotoninnivåer som foster och att det sätter igång en kompensationsmekanism så att serotoninproduktionen sänks.[40]

Studier har visat att människor med korta varianter tar färre ekonomiska risker,[41] och att de har en benägenhet att bli deprimerade av negativa livshändelser.[24]

Man har också undersökt proportionen mellan våldsamma och icke-våldsamma brott hos återfallsförbrytare, och funnit att den var 30/70 hos män med långa varianter oberoende av om de haft en bra eller dålig uppväxt, medan proportionen var 70/30 hos män med korta varianter och dålig uppväxt. Uppväxtförhållandena hade störst effekt på dem som hade blandade varianter, från 30/70 om de haft en bra uppväxt och 40/60 om de haft en dålig.[42]

Att hjärnans utveckling påverkas av serotonintransportörens aktivitet stöds av experiment på råttor. Blockerar man serotonintransportören på nyfödda djur så får de låg serotoninproduktion efter puberteten, vilket leder till ett depressionsliknande tillstånd i vuxen ålder.[43][44]

Frekvensen mellan korta och långa varianter varierar mellan olika befolkningsgrupper. En teori är att detta beror på att personer med den korta varianten föredrar få men nära relationer och löper mindre risk att bli smittade av sjukdomar medan män med den långa varianten föredrar många ytliga relationer och får fler barn. Därför är den korta varianten vanligast i områden som brukar härjas av dödliga epidemier, medan den långa varianten är vanligast i friska samhällen.[45]

Se även[redigera | redigera wikitext]

  • Depression
  • SNRI (Serotonin- och noradrenalinåterupptagningshämmare)
  • SSRI (Selektiva serotoninåterupptagshämmare)
  • TCA (Tricykliska antidepressiva)
  • Tryptaminer

Referenser[redigera | redigera wikitext]

  1. ^ King MW. ”Serotonin”. The Medical Biochemistry Page. Indiana University School of Medicine. http://themedicalbiochemistrypage.org/nerves.html#5ht. Läst 19 juli 2010. 
  2. ^ Crockett MJ, Clark L, Tabibnia G, Lieberman MD, Robbins TW (2008). ”Serotonin modulates behavioral reactions to unfairness”. Science 320 (5884): ss. 1739. doi:10.1126/science.1155577. PMID 18535210. PMC: 2504725. http://www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18535210. 
  3. ^ Dempsey CM, Mackenzie SM, Gargus A, Blanco G, Sze JY (2005). ”Serotonin (5HT), fluoxetine, imipramine and dopamine target distinct 5HT receptor signaling to modulate Caenorhabditis elegans egg-laying behavior”. Genetics 169 (3): ss. 1425–36. doi:10.1534/genetics.104.032540. PMID 15654117. PMC: 1449529. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1449529/?tool=pubmed. 
  4. ^ Sawin ER, Ranganathan R, Horvitz HR (2000). ”C. elegans locomotory rate is modulated by the environment through a dopaminergic pathway and by experience through a serotonergic pathway”. Neuron 26 (3): ss. 619–31. PMID 10896158. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0896-6273(00)81199-X. 
  5. ^ Turlejski K (1996). ”Evolutionary ancient roles of serotonin: long-lasting regulation of activity and development”. Acta Neurobiol Exp (Wars) 56 (2): ss. 619–36. PMID 8768313. http://www.ane.pl/linkout.php?vol=56&no=2&fpp=619. 
  6. ^ ”A tryptophan hydroxylase gene marker for suicidality and alcoholism.”. Arch Gen Psychiatry. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9672049. Läst 14 december 2011. 
  7. ^ BUZNIKOV GA, CHUDAKOVA IV, ZVEZDINA ND (1964). ”THE ROLE OF NEUROHUMOURS IN EARLY EMBRYOGENESIS. I. SEROTONIN CONTENT OF DEVELOPING EMBRYOS OF SEA URCHIN AND LOACH”. J Embryol Exp Morphol 12: ss. 563–73. PMID 14251469. http://dev.biologists.org/content/12/4/563.long. 
  8. ^ Lauder JM, Tamir H, Sadler TW (1988). ”Serotonin and morphogenesis. I. Sites of serotonin uptake and -binding protein immunoreactivity in the midgestation mouse embryo”. Development 102 (4): ss. 709–20. PMID 3262498. http://dev.biologists.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=3262498. 
  9. ^ Paulmann N, Grohmann M, Voigt JP, et al. (2009). ”Intracellular serotonin modulates insulin secretion from pancreatic beta-cells by protein serotonylation”. PLoS Biol. 7 (10): ss. e1000229. doi:10.1371/journal.pbio.1000229. PMID 19859528. PMC: 2760755. http://dx.plos.org/10.1371/journal.pbio.1000229. 
  10. ^ Fredriksson R, Lagerström MC, Lundin LG, Schiöth HB (2003). ”The G-protein-coupled receptors in the human genome form five main families. Phylogenetic analysis, paralogon groups, and fingerprints”. Mol. Pharmacol. 63 (6): ss. 1256–72. doi:10.1124/mol.63.6.1256. PMID 12761335. http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12761335. 
  11. ^ Joost P, Methner A (2002). ”Phylogenetic analysis of 277 human G-protein-coupled receptors as a tool for the prediction of orphan receptor ligands”. Genome Biol. 3 (11): ss. RESEARCH0063. PMID 12429062. PMC: 133447. Arkiverad från originalet den 29 januari 2009. https://web.archive.org/web/20080129104142/http://genomebiology.com/2002/3/11/research/0063. 
  12. ^ Metpally RP, Sowdhamini R (2005). ”Cross genome phylogenetic analysis of human and Drosophila G protein-coupled receptors: application to functional annotation of orphan receptors”. BMC Genomics 6: ss. 106. doi:10.1186/1471-2164-6-106. PMID 16091152. PMC: 1192796. http://www.biomedcentral.com/1471-2164/6/106. 
  13. ^ Lesurtel M, Graf R, Aleil B, Walther DJ, Tian Y, Jochum W, Gachet C, Bader M, Clavien PA (2006). ”Platelet-derived serotonin mediates liver regeneration”. Science 312 (5770): ss. 104–7. doi:10.1126/science.1123842. PMID 16601191. 
  14. ^ Matondo RB, Punt C, Homberg J, Toussaint MJ, Kisjes R, Korporaal SJ, Akkerman JW, Cuppen E, de Bruin A (2009). ”Deletion of the serotonin transporter in rats disturbs serotonin homeostasis without impairing liver regeneration”. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 296 (4): ss. G963–8. doi:10.1152/ajpgi.90709.2008. PMID 19246633. 
  15. ^ Collet C, Schiltz C, Geoffroy V, Maroteaux L, Launay JM, de Vernejoul MC (2008). ”The serotonin 5-HT2B receptor controls bone mass via osteoblast recruitment and proliferation”. FASEB J. 22 (2): ss. 418–27. doi:10.1096/fj.07-9209com. PMID 17846081. 
  16. ^ Tokuyama S, Takahashi M, Kaneto H (1993). ”Involvement of serotonergic receptor subtypes in the production of antinociception by psychological stress in mice”. Jpn. J. Pharmacol. 61 (3): ss. 237–42. PMID 8483301. http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.Journalarchive/jphs1951/61.237?from=PubMed. 
  17. ^ Yan D, Schulte MK, Bloom KE, White MM (1999). ”Structural features of the ligand-binding domain of the serotonin 5HT3 receptor”. J. Biol. Chem. 274 (9): ss. 5537–41. PMID 10026168. http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10026168. 
  18. ^ Hegde SS, Eglen RM (1996). ”Peripheral 5-HT4 receptors”. FASEB J. 10 (12): ss. 1398–407. PMID 8903510. http://www.fasebj.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8903510. 
  19. ^ Stahl SM, Mignon L, Meyer JM (2009). ”Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk?”. Acta Psychiatr Scand 119 (3): ss. 171–9. doi:10.1111/j.1600-0447.2008.01334.x. PMID 19178394. http://www3.interscience.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0001-690X&date=2009&volume=119&issue=3&spage=171. 
  20. ^ Buckland PR, Hoogendoorn B, Guy CA, Smith SK, Coleman SL, O'Donovan MC (2005). ”Low gene expression conferred by association of an allele of the 5-HT2C receptor gene with antipsychotic-induced weight gain”. Am J Psychiatry 162 (3): ss. 613–5. doi:10.1176/appi.ajp.162.3.613. PMID 15741483. http://ajp.psychiatryonline.org/data/Journals/AJP/3997/613.pdf. 
  21. ^ Lesurtel M, Graf R, Aleil B, Walther DJ, Tian Y, Jochum W, Gachet C, Bader M, Clavien PA (2006). ”Platelet-derived serotonin mediates liver regeneration”. Science 312 (5770): ss. 104–7. doi:10.1126/science.1123842. PMID 16601191. 
  22. ^ Matondo RB, Punt C, Homberg J, Toussaint MJ, Kisjes R, Korporaal SJ, Akkerman JW, Cuppen E, de Bruin A (2009). ”Deletion of the serotonin transporter in rats disturbs serotonin homeostasis without impairing liver regeneration”. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 296 (4): ss. G963–8. doi:10.1152/ajpgi.90709.2008. PMID 19246633. 
  23. ^ Ruddell RG, Oakley F, Hussain Z, et al. (2006). ”A role for serotonin (5-HT) in hepatic stellate cell function and liver fibrosis”. Am. J. Pathol. 169 (3): ss. 861–76. PMID 16936262. PMC: 1698820. http://ajp.amjpathol.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16936262. 
  24. ^ [a b] Milkiewicz P, Chilton AP, Hubscher SG, Elias E (2003). ”Antidepressant induced cholestasis: hepatocellular redistribution of multidrug resistant protein (MRP2)”. Gut 52 (2): ss. 300–3. PMC: 1774956. http://gut.bmj.com/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12524417. 
  25. ^ Larrey D, Amouyal G, Pessayre D, et al. (1988). ”Amitriptyline-induced prolonged cholestasis”. Gastroenterology 94 (1): ss. 200–3. PMID 3335290. 
  26. ^ Randeva HS, Bangar V, Sailesh S, Hillhouse EW (2000). ”Fatal cholestatic jaundice associated with amitriptyline”. Int. J. Clin. Pract. 54 (6): ss. 405–6. PMID 11092117. 
  27. ^ Timmings P, Lamont D (1996). ”Intrahepatic cholestasis associated with moclobemide leading to death”. Lancet 347 (9003): ss. 762–3. PMID 8602021. 
  28. ^ de Man RA (1997). ”[Severe hepatitis attributed to paroxetine (Seroxat)]” (på Dutch; Flemish). Ned Tijdschr Geneeskd 141 (11): ss. 540–2. PMID 9190513. 
  29. ^ Shyu KG (2009). ”Serotonin 5-HT2B receptor in cardiac fibroblast contributes to cardiac hypertrophy: a new therapeutic target for heart failure?”. Circ. Res. 104 (1): ss. 1–3. doi:10.1161/CIRCRESAHA.108.191122. PMID 19118279. http://circres.ahajournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=19118279. 
  30. ^ Côté F, Thévenot E, Fligny C, et al. (2003). ”Disruption of the nonneuronal tph1 gene demonstrates the importance of peripheral serotonin in cardiac function”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (23): ss. 13525–30. doi:10.1073/pnas.2233056100. PMID 14597720. 
  31. ^ Collet C, Schiltz C, Geoffroy V, Maroteaux L, Launay JM, de Vernejoul MC (2008). ”The serotonin 5-HT2B receptor controls bone mass via osteoblast recruitment and proliferation”. FASEB J. 22 (2): ss. 418–27. doi:10.1096/fj.07-9209com. PMID 17846081. 
  32. ^ Yadav VK, Ryu JH, Suda N, Tanaka KF, Gingrich JA, Schütz G, Glorieux FH, Chiang CY, Zajac JD, Insogna KL, Mann JJ, Hen R, Ducy P, Karsenty G (2008). ”Lrp5 controls bone formation by inhibiting serotonin synthesis in the duodenum”. Cell 135 (5): ss. 825–37. doi:10.1016/j.cell.2008.09.059. PMID 19041748. 
  33. ^ Diaz J, Ni W, Thompson J, King A, Fink GD, Watts SW (2008). ”5-Hydroxytryptamine lowers blood pressure in normotensive and hypertensive rats”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 325 (3): ss. 1031–8. doi:10.1124/jpet.108.136226. PMID 18305011. http://jpet.aspetjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18305011. 
  34. ^ Gillis CN, Roth JA (1977). ”The fate of biogenic monoamines in perfused rabbit lung”. Br. J. Pharmacol. 59 (4): ss. 585–90. PMID 322781. PMC: 1667755. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=322781. 
  35. ^ http://www.internetmedicin.se/dyn_main.asp?page=659
  36. ^ [a b] Herberholz J, McCurdy C, Edwards DH (2007). ”Direct benefits of social dominance in juvenile crayfish”. Biol. Bull. 213 (1): ss. 21–7. PMID 17679717. http://www.biolbull.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17679717. 
  37. ^ Yeh SR, Musolf BE, Edwards DH (1997). ”Neuronal adaptations to changes in the social dominance status of crayfish”. J. Neurosci. 17 (2): ss. 697–708. PMID 8987791. http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8987791. 
  38. ^ Summers CH, Winberg S (2006). ”Interactions between the neural regulation of stress and aggression”. J. Exp. Biol. 209 (Pt 23): ss. 4581–9. doi:10.1242/jeb.02565. PMID 17114393. http://jeb.biologists.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17114393. 
  39. ^ Evolutionary Psychiatry: A New Beginning. 2000. ISBN 0-415-21978-7 
  40. ^ Vallender EJ, Lynch L, Novak MA, Miller GM (2009). ”Polymorphisms in the 3' UTR of the serotonin transporter are associated with cognitive flexibility in rhesus macaques”. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 150B (4): ss. 467–75. doi:10.1002/ajmg.b.30835. PMID 18655075. PMC: 2702718. http://dx.doi.org/10.1002/ajmg.b.30835. 
  41. ^ Kuhnen CM, Chiao JY (2009). ”Genetic determinants of financial risk taking”. PLoS ONE 4 (2): ss. e4362. doi:10.1371/journal.pone.0004362. PMID 19209222. PMC: 2634960. http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0004362. 
  42. ^ Reif A, Rösler M, Freitag CM, et al. (2007). ”Nature and nurture predispose to violent behavior: serotonergic genes and adverse childhood environment”. Neuropsychopharmacology 32 (11): ss. 2375–83. doi:10.1038/sj.npp.1301359. PMID 17342170. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301359. 
  43. ^ Maciag D, Simpson KL, Coppinger D, et al (2006). ”Neonatal antidepressant exposure has lasting effects on behavior and serotonin circuitry”. Neuropsychopharmacology 31 (1): ss. 47–57. doi:10.1038/sj.npp.1300823. PMID 16012532. 
  44. ^ Evidence that the deficit in sexual behavior in adult rats neonatally exposed to citalopram is a consequence of 5-HT1 receptor stimulation during development - Dorota Maciag, David Coppinger, and Ian A. Paul 1125(1): 171–175 - Brain Res.
  45. ^ Chiao JY, Blizinsky KD (2009). ”Culture-gene coevolution of individualism-collectivism and the serotonin transporter gene”. Proc. Biol. Sci.. doi:10.1098/rspb.2009.1650. http://rspb.royalsocietypublishing.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=19864286.