Levodopa

Från Wikipedia
Hoppa till: navigering, sök
Levodopa.png

Levodopa (INN) eller L-Dopa (3,4-dihydroxi-L-fenylalanin) är en aminosyror i människor, växter och vissa växter. Det omvandlas i människor och växter till aminosyran L-tyrosin. Levodopa är föregångaren till neurotransmittorringa dopamin, noradrenalin och adre som alla kallas för katekolaminer. Levodopa förmedlar en nervisk släppning av hjärnan och CNS.[1][2] L-Dopa kan bli producerad i dess äkta form är såld som en psykoaktiv drog. Levodopa finns som läkemedel i Sverige endast som kombinationspreparat under namn som Madopark, Stalevo och Sinemet.[3]. Kliniskt används levodopa i behandlingen av Parkinsons sjukdom.

L-Dopa har en motsvarighet med motvänd kiralitet, D-Dopa. Människokroppen producerar bara en av dessa isomerer, nämligen L-Dopa. Den enantiometriska renheten av L-Dopa kan bli analyserad genom optisk rotation eller genom tunnskitskromathografi (kiralt TLC).[4]

Medicinskt användning[redigera | redigera wikitext]

L-Dopa går igenom hjärnans blodbarriär, medan dopamin inte kan. L-Dopa används för att öka dopamin koncentrationen i behandlingen av Parkinsons sjukdom och dopamin respons dystona. Den här behandlingen användes praktiskt sett och var kliniskt godkänd av George Cotzias och hans kollegor som de vann Lasker priset år 1969[5][6]. När L-Dopa har kommit in i centrala nervsystemet så har det omvandlats till dopamin av det aromatiska enzymet L-aminosyra dekarboxylas som också kallas för DOPA dekarboxylas. Pyridoxalfosfat (vitamin B6) är en nödvändig kofaktor i den här reaktionen och ibland administreras med L-Dopa, oftast i pyridoxin formen.

Förutom det centrala nervsystemet kan L-Dopa också bli omvandlad till dopamin inuti det yttre nervsystemet. Omåttlig yttre dopamin signalering orsakar många biverkningar med endast L-Dopa administration. För att kringgå dessa biverkningar så kan man använda DOPA dekarboxylas inhibitor (DDCI) kardidopa (mediciner som innehåller kardidopa, antingen själv eller med en kombination med L-Dopa) är märkta som Lydosyn[7] (Aton Pharma)[8], Sinemet (Merck Sharp and Dohme Limited), Pharmacopa (Jazz Pharmaceuticals), Atamet (UCB och Stalevo (Orion Corporation), mediciner med benserazide är märkta som Madopar eller Prolopa och alla dessa mediciner är för att förebygga syntesen av dopamin från L-Dopa. Koadministration av pyridoxin utan en DDCI accelererar dekarboxyleringen av L-Dopa till en sådan grad att den blir ineffektiv på effekterna av L-Dopa administration, ett fenomen som historiskt sett orsakade stor förvirring.

Dessutom, L-Dopa koadministrerat med DDCI har blivit undersökt som en potentiell behandling av restless leg syndrom. Dock så har studier demonstrerat ''ingen tydlig bild av minskade symtomet''.[9]

De två typerna av respons med administration av L-Dopa är:

  • Den kortvariga responsen är relaterad till halveringstiden av läkemedlet.
  • Den långvariga responsen beror på ackumulationen av effekter över minst två veckor när ΔFosB ackumulerar nigrostriatala neuroner. I behandlingen av Parkinsons sjukdom så är den här responsen bara uppenbar i tidig terapi under tiden när hjärnans minne fortfarande kan lagra dopamin.

Biologisk roll[redigera | redigera wikitext]

I människor är katekolaminer och fenetyl aminergic spår aminer erhållna från aminosyran L-fenylalanin.

L-Dopa produceras från aminosyran L-tyrosin av enzymet trosin hydroxylas. Den är också föregångaren för monoamid eller katekolamin neurotransmittorer dopamin, noradrenalin och adrenalin. Dopamin skapas genom dekarboxylering av L-Dopa av det aromatiska L-aminosyran dekarboxylas (AADC).

L-Dopa kan direkt bli metaboliserad av kattkol-O-metyltransferas till 3-O-metyldopa och sedan till vanillinsyra. Den här metaboliska vägen existerar inte i en frisk människas kropp, men blir viktig efter L-Dopa administration i patienter med Parkinsons sjukdom eller i sällsynta fall med patienter med AADC enzymbrist.[10]

L-fenylalanin, L-tyrosin och L-Dopa är alla föregångare till det biologiska pigmentet melanin. Enzymet tyrosinas katalyserar oxidationen av L-Dopa till det reaktiva intermediären dopakinon som reagerar med andra ämnen och blir till slut melanin oligomerer.

Biverkningar[redigera | redigera wikitext]

Biverkningarna av L-Dopa är:

  • Hypotoni, speciellt om dosen är för hög.
  • Arytmier, men inträffa men är ovanliga.
  • Illamående, kan bli nedsatt genom att man tar mat med läkemedlet då proteiner minskar läkemedlets absorption. L-Dopa är en aminosyra, vilket medför att proteiner hämmar absorptionen av L-Dopa.
  • Blödning i magtarmkanalen.
  • Störd andning som inte är farligt och kan gynna patienter med övre luftvägsobstruktion.
  • Håravfall.
  • Förvirring.
  • Extremt känslosamma tillstånd ofta ångest, men också libido.
  • Sömnlöshet.
  • Auditiva eller visuella hallucinationer.
  • Effekter på lärandet, i vissa fall har det förbättrat arbetsminnet och i andra fall försämrat andra komplexa funktioner.
  • Sömnighet och narkolepsi.
  • Ett tillstånd liknande stimulerande psykos.

Det finns många ogynnsamma effekter av L-Dopa, speciellt de psykotiska, men de har färre effekter än andra läkemedel mot Parkinsons sjukdom som till exempel antikolinergika och dopamin receptor agonister.

Mer allvarligare effekter på L-Dopa administration av Parkinsons sjukdom inkluderar:

  • Blekna-bort effekt som innebär att levodopas effekt försämras.
  • Humörssvävningar som sätt på och av.
  • Patienterna fryser under förflyttning.
  • Läkemedelsresistans.
  • Dyskinesi vid högsta mängd dosering.
  • Dysreglering (metaboliska, psykiska eller fysiska felaktigheter) kan vara möjligt. Den långsiktiga användningen av L-Dopa i Parkinsons sjukdom har blivit kopplad till dopamin dysreglering syndrom.[11]

Kliniker försöker av undvika dessa biverkningar genom att begränsa mängden L-Dopa så mycket som möjligt tills det är absolut nödvändigt.

Syntes[redigera | redigera wikitext]

Syntesmetod för levodopa

Historia[redigera | redigera wikitext]

Arvid Carlsson vann nobelpriset år 2000, då han under 1950-talet först visade gav L-Dopa till djur med droger som hade symtomer på Parkinson som skapade en minskning på djurets symtomer. Åren 1960 och 1961 hade Oleh Hornykiewicz efter att upptäckt stora minskade nivåer i hjärnan med patienter som hade Parkinsons sjukdom, publiserat en artikel tillsammans med neurologen Walther Birkmayer dramatiska terapeutiska moteffekter i Parkinson patienter.[12] Behandlingen förlänges sedan till mangan förgiftning och senare Parksonism av George Cotzias och hans kollegor[13], som använde ökade orala doser. Neurologen Oliver Sacks beskrev den här behandlingen i människopatienter encephalitis lethargica i hans bok Awakenings, samma namn som boken är baserad på. Nobelpriset i kemi år 2001 var också relaterad till L-Dopa. Nobelkommiteén tilldelade en fjärdedel av priset till William S. Knowles för hans forskning inom kirala, katalyserade hydrogenation reaktioner. Hans mest kända exempel är syntesen av L-Dopa.[14][15][16]

Kosttillskott[redigera | redigera wikitext]

Örextrakt som innehåller L-Dopa är tillgängliga; högavkastade källor inkluderar Mucuna präriens (kliböna)[17] och Vicia faba (bondböna), medan andra källor inkluderar genera Phanera, Piliostigma, Cassia, Canavailia och Dalbergia.[18]

Marina bindemedel[redigera | redigera wikitext]

L-Dopa är nyckeln till formationen marina adhensionsproteiner som till exempel de som är hittade i musslor.[19][20] Det tros vara ansvarigt för vattenresistans och snabbt läkande förmågorna i dessa proteiner. L-Dopa kan också användas för att förebygga ytor från påväxt genom bindande beväxtningshindrande polymerer till ett mottaglig substrat.[21]

Forskning[redigera | redigera wikitext]

Åldersrelaterad makuladegenation[redigera | redigera wikitext]

År 2015 var det en retrospektiv analys som jämförde frekvensen av åldersrelaterad makuladegenation (AMD) mellan patienter som tog gentemot patienter som inte tog L-Dopa hittade att läkemedlet hade en fördröjd debut på ungefär åtta år. Effekterna var erhållna från både våt och torr AMD.[22]

Referenser[redigera | redigera wikitext]

Noter[redigera | redigera wikitext]

  1. ^ Lopez, VM; Decatur, CL; Stamer, WD; Lynch, RM; McKay, BS (30/09/2008). ”L-DOPA Is an Endogenous Ligand for OA1”. doi:10.1371/journal.pbio.0060236. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2553842/. Läst 7 februari 2017. 
  2. ^ Hiroshima Y1, Miyamoto H; Nakamura, F; et al. (Jan 2014). ”The protein Ocular albinism 1 is the orphan GPCR GPR143 and mediates depressor and bradycardic responses to DOPA in the nucleus tractus solitarii”. Br J Pharmacol 171 (2): sid. 403-14. doi:10.1111/bph.12459. 
  3. ^ ”Levodopa”. Fass. http://www.fass.se/LIF/substance?substanceId=IDE4POBVU927OVERT1#IDE4POBVU927OVERT1NPL20080710000037. 
  4. ^ Jürgen Martens, Kurt Günther, Maren Schickedanz (1986). ”Resolution of Optical Isomers by Thin-Layer Chromatography: Enantiomeric Purity of Methyldopa”. Arch. Pharm 319 (6): sid. 572-574. doi:10.1002/ardp.19863190618. 
  5. ^ ”Lasker Award 1969 Description”. http://www.laskerfoundation.org/awards/show/l-dopa-for-treating-parkinsons-disease/. Läst 1 april 2013. 
  6. ^ Levadopa: A Pharmacologic Miracle Four Decades Later. 2008. https://books.google.se/books?id=zUp54Dm-Y7MC&redir_esc=y 
  7. ^ ”Medicare D”. Medicare. 2014. https://q1medicare.com/PartD-2014MedicarePlan-RetailDrugPriceprint.php?stateReg=22Tx&ndc=25010071115&formulary=00014006&contractId=S5660&planId=192&segmentId=0&zipCountyCode=0&cplanType=P&cletter=L&cmode=state. Läst 12 november 2015. 
  8. ^ ”Lodosyn”. Drugs, nd. https://www.drugs.com/pro/lodosyn.html. Läst 12 november 2012. 
  9. ^ ”L-Dopa for RLS”. 1 april 2007. http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/booth/RLS/dopa.html. Läst 16 oktober 2008. 
  10. ^ Hyland K, Clayton PT (December 1992). Aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency: diagnostic methodology. "38". sid. 2405-10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1281049. 
  11. ^ Merims D, Giladi N (2008). ”Dopamine dysregulation syndrome, addiction and behavioral changes in Parkinson's disease”. Parkinsonism Relat Disord 14 (4): sid. 273-280. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1353802007002088. 
  12. ^ BIRKMAYER W, HORNYKIEWICZ O. "The L-3,4-dioxyphenylalanine (DOPA)-effect in Parkinson-akinesia.". 
  13. ^ Cotzias GC, Papavasiliou PS, Gellene R. ”"L-dopa in parkinson's syndrome".”. The New England Journal of Medicine 281 (5): sid. 272–273. doi:10.1056/NEJM196907312810518. 
  14. ^ Knowles, William S (1983). ”Asymmetric hydrogenation”. Accounts of Chemical Research 16 (3): sid. 106-112. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ar00087a006. 
  15. ^ UW Madison. ”Synthetic scheme for total synthesis of DOPA, L- (Monsanto)”. Department of Chemistry. http://www.chem.wisc.edu/areas/reich/syntheses/dopa-monsanto-knowles.htm. Läst 30 september 2013. 
  16. ^ Knowles, W. S (Mars 1986). ”Application of organometallic catalysis to the commercial production of L-DOPA”. Journal of Chemical Education 63 (2): sid. 222. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ed063p222. 
  17. ^ Pankaj Oudhia. ”Kapikachu or Cowhage”. https://hort.purdue.edu/newcrop/CropFactSheets/mucuna.html. Läst 3 november 2013. 
  18. ^ Ingle, PK (May–June 2003). ”L-DOPA bearing plants”. Natural Product Radiance 3 (2): sid. 126–133.. 
  19. ^ Waite, J. Herbert; Andersen, Niels Holten; et al. (2005). ”Mussel Adhesion: Finding the Tricks Worth Mimicking”. J Adhesion. 81 (3-4): sid. 1-21. http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/00218460590944602. 
  20. ^ ”Study Reveals Details Of Mussels' Tenacious Bonds”. Science Daily. 16 augusti 2006. https://www.sciencedaily.com/releases/2006/08/060816024159.htm. Läst 30 september 2013. 
  21. ^ ”Mussel Adhesive Protein Mimetics”. Biomedical Engineering Department. http://biomaterials.bme.northwestern.edu/mussel.asp. Läst 8 februari 2017. 
  22. ^ Jump up ^ Brilliant, Murray H.; Vaziri, Kamyar; Connor, Thomas B.; Schwartz, Stephen G.; Carroll, Joseph J.; McCarty, Catherine A.; Schrodi, Steven J.; Hebbring, Scott J.; Kishor, Krishna S.; Flynn, Harry W.; Moshfeghi, Andrew A.; Moshfeghi, Darius M.; Fini, M Elizabeth; McKay, Brian S (Oktober 2015). ”Mining Retrospective Data for Virtual Prospective Drug Repurposing: L-DOPA and Age-related Macular Degeneration.”. The American Journal of Medicine 129: sid. 292-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4841631/.