Kava: Skillnad mellan sidversioner

	Kava
	Kavabuske
Systematik
Domän	Eukaryoter; Eukaryota
Rike	Växter; Plantae
Division	Fröväxter; Spermatophyta
Underdivision	Gömfröväxter; Angiospermae
Underklass	Magnoliidae
Ordning	Pepparordningen; Piperales
Familj	Pepparväxter; Piperaceae
Släkte	Piper
Art	Kava; P. methysticum
Vetenskapligt namn
	§ Piper methysticum
Auktor	Georg Forster

Bläddra interaktivt i historiken

← Äldre redigering Nyare redigering →

Innehåll som raderades Innehåll som lades till

VisuellWikitext

Inline

Versionen från 27 januari 2022 kl. 20.47

Kava eller Kava kava är en berusande dryck som framställs från den perenna pepparväxten Piper methysticum (P.methysticum).^[1] P.methysticum odlas på de tropiska öarna i Stilla Havet (Stillahavsöarna) och innehåller de psykoaktiva kavalaktonerna som framkallar känslor av bland annat lugn och mild belåtenhet.^[2]^[3]^[4]

Kava har en utdragen historia på Stillahavsöarna och har historiskt brukats i olika rituella tillställningar. Det geografiska ursprunget för den domesticerade P. methysticum och hur kava spridde sig på Stillahavsöarna har varit föremål för stor debatt bland antropologer.^[4]^[5]

Kava har historiskt använts i olika medicinskt syften på Stillahavsöarna. I modern tid har kavas terapeutiska roll uppmärksammats i västerländsk farmaceutika, främst för användning mot olika typer av ångest. En Cochrane analys och flertalet andra granskningar har visat på anxiolytiska effekter till följd utav medicinering med kava.^[6]

De psykoaktiva konstituenterna av kava kallas för kavalaktoner. Kavalaktonernas farmakodynamik inkluderar flertal olika effekter där den mest uppmärksammade är dess potentiering av GABAA-receptorn eftersom denna mekanism möjligtvis kan förklara den rapporterade ångestdämpande effekten av kava.

Kavas nytto-risk balans har varit ett fokus för en stor debatt efter rapporter om kava relaterade leverskador i Schweiz och Tyskland. Obseravtioner av negativa hälsoeffekter av kava samt ifrågasättande om dess anxiolytiska effektivitet ledde till ett antagande om en negativ nytto-/risk balans och följaktligen restriktioner och förbud av kava på den Europeiska marknaden. Förbuden kritiserades av olika grupper som menade att trots att en viss koppling mellan kava bruk och levertoxicitet kunde bevisas, är risken associerad med kava bruk inte tillräckligt hög för att rättfärdiga förbuden. Kritikerna hävdade också att det fanns evidens som pekade på en signifikant anxiolytisk effektivitet av kava.^[7] Den potentiella levertoxiciteten har undersökts i flera olika granskningar, trots att författarna till dessa granskningar medger att vissa fall av leverskada kan kopplas till bruk av kava och levertoxicitet^[5]^[3], hävdas det att risken för kava inducerad leverskada är låg. Mekanismen för kavas levertoxicitet är inte känd och en bred omsättning av teorier som beskriver mekanismen av levertoxiciteten har formulerats.

Utanför Europa är kava tillgängligt i flera länder och främst reglerat som ett kosttillskott.

Botanik

Piper methysticum innehåller flera olika unika molekyler (även kallade "signatur molekyler"). Det finns flera olika sorter av P.methysticum med varierande mängd av signatur molekyler.

Utseende och ursprung

P. methysticum är en perenn planta och kan nå höjder över tre meter. Stjälkarna har ett brett färgspann från mörk lila till grön och innehåller lenticeller för att möjliggöra gasutbyte. Grundstammen är knotig, tjock, har ibland tumör liknande utväxer samt ofta hål och sprickor. Löven på kava plantan är hjärt formade.^[8]^[4]

P. methysticum inkluderar både manliga och kvinnliga blommor. Blommorna är sterila och fortplantning av kava kräver därför plantering av färska stammar. Den växer bäst i tropiskt eller subtropiskt klimat med hög fuktighet och skydd från vind samt vid låga markhöjder och mycket nederbörd. P. methysticum återfinns ofta i skuggade områden såsom vid kanten av skogar eller på mark med nedhuggen skog eller vid strömmar. Den växer bra i luftad och dränerbar jord med ett svagt surt pH mellan.^[8]

De morfologiska, cytologiska, kemiska och genetiska bevisen tyder på att P. methysticum härstammar från den vilda pepparväxten piper wichmanii (p. whichmanii). Likheterna är tillräckligt stora för att växterna kan klassificeras inom samma art, d.v.s. att P.methysticum och P. wichmanii kan klassificeras som två kultivarer under p.methysticum arten. Morfologiskt är växterna lika men med skillnader i blomställningen och i utseendet av rötterna. Båda växttyperna har visats vara dekaploida med liknande isoenzym- och zymoenzym profiler samt vissa likheter i kemotyperna. P. methysticum och P. wichmanii är också de enda växttyperna inom piper släktet som har en signifikant mängd av de psykotropa kavalaktonerna.^[9]

Sorter

Det finns 200 kända sorter (även kallat "kultivarer") av P. methysticum

som kan delas in i fyra olika kategorier: Noble, Tu Dei ("Two day"), Wichmanii och medicinska kultivarer. Noble kultivarerna har brukats traditionellt och anses vara den säkraste kultivaren att bruka. Tu Dei kultivaren är känd för dess långa psykoaktiva verkan som verkar i två dagar, därav namnet "Two day". Bruk av "Tu Dei" kavan har också setts leda till illamående vilket möjligtvis orsakas utav den höga koncentration av dihydromethysticin kavalaktonen. Wichmanii kultivaren är inte särskilt önskad på grund av dess långverkande fysiska effekter samt att dess gynnsamma effekter är små.^[5] Den medicinska kategorin inkluderar kultivarer som har kända hälsoframjande egenskaper som har använts av traditionella Stilla-Havs örtläkare. De medicinska kultivarerna har inte de önskade fysiologiska effekter för kava brukaren och används därför sällan som en social dryck.^[10]

De olika kultivarerna identiferas baserat på deras kavalakton kemotyp. Eftersom alla kultivarer har en unik komposition av de sex mest prevalenta kavalaktonerna i P. methysticum kan dessa olika proportioner användas för att bestämma kemotypen och därav identifiera kultivaren.^[10]^[4]

Signatur molekyler

De uppmärksammade farmakologiska effekterna är främst härledda från effekterna utav signatur molekylerna vid namn kavalaktoner. Vissa signatur molekyler har också teoretiserats vara involverade i den omdiskuterade toxiska effekten av kava.^[3]

Kavalaktoner

Kavalaktonerna är 4-metoxi-2-pyroner föreningar substituerade med en styryl- eller en fenylgrupp på 6:e kolet.^[3] Dessa föreningar är i fokus för studerandet av kavas farmakologiska effekter.^[5]

Kavalaktonerna existerar i högst mängd i de nedre delarna av p.methysticum, och minskar vid högre höjder. P.methysticum innehåller totalt 18 olika kavalaktoner, sex av dessa kavalaktoner vid namn: kavain, dihydrokavain, desmethoxyyangonin, yangonin, methysticin och 7,8-dihydromethysticin, anses vara de mest centrala för kavas farmakologiska effekter eftersom de förekommer i högst mängd.^[8]^[12]

Andra molekyler

Förutom kavalaktonerna förekommer alkaloider, flavokavainer, dihydrochalkoner och ett flertal andra konstituenter i p.methysticum,. Två av dessa föreningar, alkaloiden pipermethystine och flavakavainen flavokavain B har uppmärksamats på grund av dess eventuella toxiska egenskaper.^[3]

Domesticering och spridning

Den historiska informationen angående användningen av kava i Stillahavs området är till stor del okänd eftersom dess historia är äldre än någon skriftlig dokumentation samt att orala traditioner inte har fört med sig någon väsentlig information om kavas historia. De dokumenterade källor som finns är främst presenterade utifrån eurocentriskt perspektiv eftersom Europeiska upptäcktsresande och missionärer har stått för mesta delen av dokumentationen.^[13] Kavas historia berör flera olika ämnen såsom dess geografiska ursprung, hur kavan spreds omkring Stillahavs öarna, och dess etymologi.^[14]^[15]^[16]^[4]

Spridning

När Europeeiska missionärer först anlände till Stilla havs öarna upptäcktes en ojämn distribution av kava konsumtion i Melanesien och Mikronesien, där flera områden där konsumtion av kava återfanns var långt placerade ifrån varandra med ingen känd handelsväg och med flera områden emellan med ingen traditionell kava konsumtion.^[15] Flertalet olika teorier har skapats för att förklara denna ojämna distribution. ^[4] Den brittiska antropologen W.H.R. Rivers hävdade att den spridda distributionen av kava kring Stillahavsöarna orsakades av kulturella skillnader mellan två olika migrationsvågor som migrerade från Syd-öst asien till Oceanien. De olika migrationsvågorna bestod utav grupper som Rivers benämnde "kava folket" och "betel folket". Kava folket, som var den första migrationsvågen, tog med sig kava, och betel folket, som var den andra migrationsvågen, tog med sig betel, vilket bestod utav en kombinationen utav nöten från Betelpalmen, lime och löv från Betelpepparn. Rivers påstod fortsättningsvis att kava folket hade tillgång med betel nöt innan de migrerade, men eftersom att utförandet för att kunna konsumera betel nöten inte var fullt utvecklat innan de lämnade, bytte de ut den när de upptäckte den vilda P. methysticum i Oceanien. Dock när den andra migrationsvågen bestående utav betel folket anlände till Stilla Havet var utövning för bruk av betel nöt fullt utvecklad. Rivers menade att med den fullt utvecklade utövningingen var betel nöt mer attraktiv för bruk i jämförelse med kavan, då den hade en högre tillgänlighet, var lättare att bära, och krävde mindre förbereding i jämförelse med kava drycken. Rivers hävdade fortsättningsvis att de öar som Betel folket anlände till bytte ut kava till Betel nöten, och att detta skapade den spridda distributionen av kava omkring Stillahavs öarna. Denna teori styrktes enligt Rivers av observationen att konsumtionen av betel nöt och kava var ömsesidigt geografiskt exkluderande i Stilla Havet vid Europeisk kontakt.^[15]

Rivers teori kritiserades av den australianska antropologen Ron Brunton. Brunton förklarade att även fast han tror att kava övergavs i vissa områden på Stillahavsöarna, hävdade han att övergivandet av kava i Melanesien inte helt kan förklaras med konkurrens från Betel nöten. Brunton baserar denna kritik på att betel nöt och kava konsumerades jämsides i flera områden på Stillahavs öarna och följaktligen att observationen att betel nöten och kava var ömsesidigt geografiskt exkluderande inte var korrekt. Brunton påstod också att det finns flera historiska exempel där samhällen på Stillahavsöarna som konsumerade Kava kom i kontakt med betel nöten men inte bytte ut den mot kava, vilket de skulle gjort enligt Rivers teori. Brunton föreslog istället att frånvaron av kava bruk orsakades utav en religiös instabilitet i Melanesien. Eftersom att kava hade ett religiöst och rituellt värde medförde detta att kava försvann när olika samhällen på Stillahavsöarna genomick kulturella och traditionella förändringar förändrade sina kulturer och traditioner.^[15]

Det överlappande påståendet att kava har övergivits i flera områden i Melanesien har mötts av kritik. Kritiken baseras på eftersom det område som påstås ha övergivit kava inkluderar över 100 öar med ännu mera olika samhällen, är osannolikt att samtliga utav de mer än hundra olika samhällen övergav kava. Teorin kritiseras också på grunden att i de områden där kava påstås ha övergivits borde det finnas kvarlevande vilda kava växter som har överlevt via naturlig vegetativ förökning. Men i Salomonöarna och Nya Kaledonien, två områden med frånvaro kava bruk vid Européeisk kontakt, kan inga vilda kava växter hittas.

En ytterligare teori föreslagen av historikerna Vincent Lebot, Mark Merlin, och Lamont Lindstrom är att den spridda distributionen av kava är en konsekvens utav sporadiska och slumpmässiga utbyten utav kava stammar.^[4]

Geografiskt ursprung

Det har diskuterats av flertal olika historiker i vilket område i Oceanien kava först domesticerades. Brunton föreslog att kava först domesticerades i Nya Guinea. Detta baserades på linguistiska bevis, till exempel att termen kava härrör från protoformen *kawaRi som tros tillhöra det Proto-oceanska språket, ett språk som med stor sannolikhet användes i Bismarck skärgården öst om Papua Nya Guinea.^[14]

Teorin kring Nya Guinea ursprunget av kava har kritiserats med hänvisning till de botaniska bevisen som enligt kritikerna visar på att P. methysticum i Nya Guinea är en introducerad klon vilket betyder att den först domesticerades utanför Nya Guinea. Kritikerna hävdar dessutom att eftersom kava numera bara växer runt kustområden i Nya Guinea, är det osannolikt att kava först domesticerades i detta område eftersom att de föreslagna förfäderna av kava. inte växer på de låga markhöjder på Nya Guineas kustområden.^[4]

En annan teori förespråkandes av Vincent Lebot, Mark Merlin och Lamond Linstrom hävdar att kava först domesticerades i norra Vanatu. Denna teori grundas dels på att kavas mest sannolika stamfader P. wichmanni växer i norra Vanatu. En ytterligare signifikant faktor som stärker norra Vanuatu teorin är att P. methysticum på Vanuatu besitter den högsta variansen med avseende på komposition av sekundära metaboliter, morfologi, och enzym polymorfism i jämförelse med andra Stilla-Havs öar, vilket är att förvänta om den ursprungligen domesticerades på norra Vanuatu.^[13]^[4]

Kulturell användning

Kava har konsumerats i runt 3000 år i Stilla-Havs området och har varit en kulturell hörnsten för dess befolkning^[17]. Kava konsumeras än i dag i Stillahavsområdet, sammanhanget och syftet med konsumtionen har dock förändrats och konsumeras mer i ett rekreationellt syfte. I västvärlden har kava fått uppmärksamhet som en hälsokost och medicin mot ångest samt som berusningsmedel. Försäljningen på Europeiska marknader minskade dock kraftigt tidigt 2000-tal efter rapporter om kava inducerade leverskador. ^[5]

Rituell användning

Kava har traditionellt haft ett spirituellt värde i olika regioner i Polynesien, Melanesien. och Mikronesien.^[3] Kava konsumerades främst i olika rituella tillställningar^[8] som hade strikta regler kring vem som kunde bruka kava, när kava kunde brukas och i vilken kvantitet.^[18] Kava ceremonierna utfördes i flera olika syften såsom att förstärka släktband, på nytt bekräfta rankningar i samhället och för att främja kommunikationen med gudarna^[18], det sistnämnda användandet av kava beskrivs av den Hawaiinska intellektuella och kulturella profilen Mary Kawena Pukui:^[8]

"…..`awa var gudarnas mat…….ingen religiös ritual was fullständig utan den"

Rekreationell användning

I modern tid har kava börjat användas i rekreationellt syfte.^[19] Kava ruset framkallar ett avslappnande, lugnt och letargiskt tillstånd. Den lugnande effekten av kava är likt den av alkoho men skiljer sig från alkohol eftersom kava inte framkallar någon aggressivitet eller eufori.^[20]

Rekreationellt bruk av kava förekommer i både västvärlden och Stillahavsområdet. Den rekreationella användningen är lik den av alkohol, till exempel kan kava barer återfinnas både på Stillahavsöarna och i USA.

Moderna kava produkter har också utvecklats där den traditionella formen av den vatten-baserade kavan helt har övergetts för att anamma kava produkter utan dess utmärkande smak. Målet med denna utveckling är att popularisera kava i västerländsk kultur, där den beska smaken av kava tros göra kava betydligt mindre attraktiv för västerländare. Produkter inom denna kategori inkluderar kava smör, kava choklad, popcorn toppade med kava smör, kava te, kava smoothies, kava blandat med kaffe med mera. ^[19]

Terapeutisk användning

På Stillahavsöarna har kava också historiskt brukats i ett medicinskt syfte som ett smärtstillande-, bedövande-, antibakteriellt-, och antimykotiktiskt medel.^[21] Kava bruk i västvärlden började redan tidigt 1900-tal, men ökade kraftigt under 1990-talet, främst i Tyskland och USA, där det konsumerade som ett ångestdämpande medel.^[7] I detta syfte såldes kava som piller och tinkturer extraherade med ett organiskt extraktionsmedel, vilket skilde sig avsevärt från kavan som återfanns på Stillahavsöarna, där kava serverades som en vattenbaserad dryck.^[19]

Europeiska kava förbudet

År 1998 rapporterades det i Tyskland och Schweiz om flera fall av leverskada kopplade till kava konsumtion. Detta ledde till att det Schweiziska hälsoombudet (Interkantonale Kontrollstelle (IKS)), förbjöd aceton baserade kava extrakt. Kort därefter påbörjade det tyska institutet för mat och läkemedelapparater (bundesinstitut für arzneimittel und medizinprodukte (BfARM)) en granskning av 41 fall i Tyskland och 91 fall i världen av leverskada som misstänktes vara orsakade av bruk av kava. Flera länder i EU utlyste varningar för kava orsakad levertoxicitet eller tillfälliga restriktioner av försäljning av kava innehållandes produkter, vilket ledde till en kraftig minskning av kava försäljning på den europeiska marknaden.^[7] År 2002 förbjöd BfARM all försäljning av kava innehållandes produkter, andra europeiska länder följde efter med samma beslut kort därefter.^[22] I USA utlyste U.S. Food and Drug Administration (FDA) en varning om kavas hepatotoxiska karaktär och tillsatte en utredning, som dock inte ledde till ett förbud av kava. Många företag i USA valde dock att ta sluta sälja kava i rädsla för eventuella rättvister.^[23]^[7]

Kritik mot förbudet

Grunderna för förbudet kritiserades av grupper involverade inom kava industrin, kava forskning och kava aktivism. Kava förbjudet kritiserades på grunderna att evidensen för toxicitet var mycket svagare än tidigare påstått, att många av fallen innehöll otillräcklig information för att ett kausalt samband skulle kunna bestämmas, att i flera fall fanns det bevis på samtidigt bruk av annat läkemedel med hepatotoxisk risker, samt att vissa fall hade rapporterades dubbla eller trippla gånger. Det fanns dock en konsensus om att i 4-8 fall var kava bruk den mest sannolika orsaken till leverskadan.^[7]

I en artikel kommenterade Kuschta et al. den initiala kritiken och menade att kritikernas hade missuppfattat vad som var den primära anledningen till borttagandet av kava från de europeiska marknaderna. Enligt Kuschta et al. var BfaRMs främsta motivering till kava förbjudet att evidensen för användning av kava mot ångest var otillräcklig, eftersom de kliniska studier som gjorts på kava produkterna inte överrensstämde med de då moderna good clinical practice (GCP) standarderna. Detta eftersom GCP standarderna som BfArM syftade på, hade skapats efter attde kliniska studierna med kava hade utförts och kava produkterna hade blivit godkända för att säljas på den tyska marknads godkännande. Den påstådda låga evidensen kombinerat med en risk för leverskada (även ifall risken var liten), ledde, enligt författarna till artikeln, till en bedömning av BfArM att nytto-/risk förhållandet för kava var negativt vilket rättfärdigade ett borttagande av kava från den tyska marknaden.^[22]

Det tyska förbudet upphävs

Aktörerna som tidigare hade sålt kava på den tyska marknaden drog BfArM inför rätta till förvalningsdomstolen i Köln. Domstolen beslutade följaktligen att upphäva förbudet för försäljning av kava. Vid genomgång av dokumenten som låg till grund för BfArMs förbjud av kava upptäcktes det bristande hantering och bedömningar av de rapporterade fallen. Flera av fallen hade rapporterats två gånger, och i många fall förekom bruk av en ytterligare potentiellt hepatotoxisk substans. De rapporterade fallen hade också analyseras fallen med en ad hoc metod, som hade visats vara otillförlitlig då olika regulatoriska myndigheter hade avsevärda skillnader i deras bedömning av kavas toxikologiska profil. Vid användning av CIOMS skalan, som är en WHO-rekommenderad skala för att bedöma läkemedels-inducerade leverskador^[24] återstod endast tre fall som inte kunde förklaras av en annan faktor än kava bruk. Den tyska domstolen bedömde att detta antal var så pass lågt (mindre än ett fall per en miljon doser) att det inte rättfärdigade ett förbjud, speciellt om kavas rapporterade toxicitet jämförs med toxiciteten av andra frekvent utskrivna anxiolytiska läkemedel vars kända sidoeffekter möjligtvis är ännu skadligare av sidoeffekterna av kava.

Vidare avvisade den tyska domstolen också BfArMs ifrågasättande av kava produkternas anxiolytiska effektivitet med argumentet att om ett företag har fått sin produkt godkänd för försäljning på marknaden, har den ingen skyldighet att fortsätta bevisa dess effektivitet, även ifall de rådande GCP-standarderna hade uppdaterats. Den tyska domstolen påstod också att BfArM inte hade evidens för att bevisa ett kausalt samband mellan kava och den påstådda levertoxiciteten.^[22]

Marknadsauktoriseringarna dras återigen in

År 2017 utgav den Europeiska kommittéen för växtbaserade läkemedel (HPMC) en rapport där de återigen påstod att nytto-/risk förhållandet för kava var negativt, med stöd av rapporten drog BfArM återigen in marknads auktoriseringarna för kava baserade extrakt på de tyska marknaderna. ^[25]^[26] I likhet med BfArMs argument för borttagandet av kava från de tyska marknaderna 2002, argumenterade HMPC för att de rapporterade fallen av kava inducerad leverskada visade på en potentiellt skadlig effekt av kava. HMPC kritiserade också evidensen för den anxiolytiska effektiviteten av kava men till skillnad från argumentation från BfArM 2002, fokuserade HMPC på frånvaron av evidensen för de specifika ångesttyperna generaliserat ångestsyndrom (GAD) och klimakterisk ångest. HMPC påstod att meta analyserna av de kliniska prövningarna som visade på ångestdämpande effekter av kava innehöll metodologiska svagheter då de inkluderade kliniska prövningar som använde olika organiska extrakt, olika HAM-A baslinjer, olika ångesttyper, och involverade olika adminsterade doser av kava. HMPC vidare påstod att de individuella kliniska prövningarna också innehöll metodologiska svagheter som till exempel för heterogena ångestpopulationer och för kort behandlingstid. Med den påstådda bristande evidensen för anxiolytisk effektivitet av kava i kombination med rapporterade fall av kava inducerad leverskada bedömde HMPC återigen att nytto-/riskförhållandet för kava var negativt.^[26]

Kritik mot HMPC artikeln och BFArM beslutet

I en artikel skriven av Thomson et al. kritiseras slutsatserna av HMPC rapporten. Thomson et al. påstod att HMPCs kritik av evidensen för kavas effektivitet för behandling av GAD, som enligt Thomsom et al. var ett av de främsta argumenten av HMPC kritiken, är obefogad eftersom GAD aldrig har varit en indikation för kava. Thomsom et al. menade vidare att den enda auktoriserade indikationen för kava är "nervös ångest, spändhet och rastlöshet" som det , enligt Thomsen et al, finns evidens för. Kritiken av kavas effektivitet mot GAD var då, enligt Thomsom et al., irrelevant för bedömningen av kavas nytto-/risk förhållande. Vidare hävdade författarna att HMPC felaktigt drog slutsatsen att kava extraktet WS 1490, som har använts i flera kliniska prövningar, var ett aceton baserat lösningsmedel, när det enligt Thomson et al. var ett etanol baserat lösningsmedel. Denna distinktion är av vikt då HMPC kritiserade meta analyserna av Pittler et al. för att inkludera kliniska prövningar som använda olika kava extrakt användes, som då medförde, enligt HMPC, att resultaten av meta analyserna inte kunde var befogade. Thomson et al. hävdade fortsättningsvis att eftersom WS 1490 var ett etanol baserat kava extrakt, baserades meta analyserna av Pittler et al. endast på kliniska prövningar med etanol baserade extrakt, vilket gör HMPCs kritik av meta analyserna illegitim.^[24]

Regulatorisk status utanför Stillahavsöarna

Trots sin kontroversiella status är det sällsynt att länder utanför Stillahavsöarna totalförbjuder av kava, men i vissa länder förekommer det strikta regleringar kring vilka typer av kava produkter som får säljas samt i vilket syfte kava får konsumeras.^[27]^[28] I flera länder i Europa förekommer det fortfarande ett storskaligt förbud av försäljning av kava farmaceutiska produkter.^[7]

Biologiska effekter

Farmakologi

De mest centrala konstituenterna för kavas farmakologi är kavalaktonerna.^[12]

Kavalaktonernas farmakodynamik

Kavalaktonerna utgör sina farmakologiska effekter genom: potentiering av GABA_α-receptorn, inhibering av spänningsberoende natrium- och calciumkanaler, minskat upptag av dopamin och noradrenalin, potentiering av acetylkolin och möjligtvis en svag inhibering av monoaminoxidas-B (MAO-B). De GABA-relaterade mekanismerna är möjligtvis de mest relevanta då de potentiellt kan kopplas till kavas hävdade ångestdämande effekter.

I en in vitro studie visades det att den positiva modulering av GABA_α-receptorn av kavalaktonen kavain inte blockerades utav bensodiazepin antagonisten flumazenil vilket visar att kavain interagerar med GABA_α-receptorn via ett annat bindningssäte än det för bensodiazepiner.^[29]

Kavalaktonernas farmakokinetik

Metabolisering av kavalaktoner är relativt välförstådd och involverar fem kronologiska steg; uppbrytning av den aromatiska ringen, hydroxylering av kavalaktonen, avvattning, reducering av 7,8-dubbelbindning (endast för yangonin, desmetoxyyangonin, methysticin och kavain) och tillslut demetylering av 4-metoxigruppen. Hydroxylerings- och demetyleringssteget utförs av Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) enzymet. Mindre är känt angående metaboliseringen av kavalkaloider och flavokaviner, CYP2D6 har dock en hög affinitet för alkaloider och är föreslagen vara involverad i metabolisering av kava alkaloider.^[3]

Exkretion av kavalaktoner utförs främst genom urinet som glucoronide och sulfat konjugat.

Medicinsk potential

Kava har länge varit omtalat för sin potentiella medicinska effekter, vilket främst syftar på dess rapporterade anxiolytiska potential.^[21]

Användning mot ångest

Flera kliniska studier utförda innan det har visat på anxiolytisk effektivet jämförbart med den av bensodiazepiner med mindre biverkningar i jämföre med bensodiazepiner.^[19] Åtskilliga moderna meta studier har visat på positiva anxiolytiska effekter utav kava, däribland en systematisk Cochrane sammanställning som visade på anxiolytiska effektivitet. Ångesttyperna inkluderade ett brett spektrum av indikationer från perimenopaus till preoperativ oro till icke-psykotisk oro.^[30]

Användning mot cancer

I en systematisk granskning utförd av Celentano et al. visade flera kava konstituenter på antiproliferativa, apoptos inducerande och angiogeneshämmande egenskaper, som enligt artikeln möjligtvis kan vara effektivt för förebyggande och behandling av cancer, särskilt mot carcinom.^[31]

Biverkningar

Den mest uppmärksammade och diskuterade biverkningen har varit kavas potentiella levertoxiska effekt.Kava har dock också har associerats med milda biverkningar, som till exempel viktminskning och illamående. ^[7]^[22]^[5]^[3]

Hepatotoxicitet

Till följd utav rapporterade fall av kava inducerad leverskada har flera systematiska granskningar utförts för att försöka uppskatta risken för negativa hälsoeffekter, framförallt risken för leverskada, vid konsumtion av kava. ^[3]^[5]^[22]^[32]^[33]^[24]

I en granskning av kavas hälsoeffekter utförd utav World Health Organisation (WHO) och Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO) bedömdes kava kunna brukas med en låg risk för negativa hälsoeffekter. Detta baserat på frånvaron av leverskada i de samhällen med en lång historia av bruk av kava samt resultat från moderna studier av kavas påverkan på levern. Rapporten vill dock förmedla att ytterligare forskning behövs för att minimera de fåtal fall som finns, samt för att bestämma inom vilka parametrar som kava kan konsumeras med säkerhet.^[3] I en granskning utförd Showman et al. hävdades det att trots att en koppling mellan kava och levertoxicitet visats in vitro och in vivo, så är incidensen av kava toxicitet ovanlig i västerländsk kultur. Artikeln påstod också att i de fåtal fall där det med säkerhet kunde ses en koppling mellan bruk av kava och leverskada, förekom i flera av de fallen samtida bruk av ytterligare läkemedel eller substans.^[34] I en granskning av Aporosa et al. beskrivs flera studier där graden av hepatotoxicitet jämförs mellan kava och andra andra populära läkemedel som diazepam och paracetamol. Aporosa et al. påstår att studerierna sammanfattningvis visar på en relativt låg grad av kava inducerad hepatotoxicitet i jämförelse med de tidigare nämnda läkemedlen.^[21]

Kava dermopati

Brukare av kava kan uppvisa en Iktyos liknande sjukdomstillstånd som börjar med en puderlik torrhet på armarna och övre delen av ryggen och som övergår till en keratosis-liknande polygonal formad fjällning. Denna effekt kallas för kava dermopati och förekommer främst hos frekventa brukare av kava, men uppvisas också vid moderat konsumtion (högre eller mindre än 310 gram kava per vecka).

Andra biverkningar

Bruk av kava har även med säkerhet kopplats till hälsoeffekter som viktminskning, illamående och förlorande av aptit. Andra möjliga effekter inkludera sore eyes, lathet, minskning av libido, och försämring av den generella hälsan. Samtliga av dessa hälso effekter antas vara reversibla.^[3]

Toxikologi

Flertalet olika hypoteser har skapats för att försöka förklara de underliggande toxikologiska mekanismerna bakom kavas relaterad leverskada och kava dermopati.^[3]^[35]^[8]

Teorier för kava hepatotoxicitet

Mekanismen för kavas levertoxicitet är inte känd. Olika teorier presenterade i moderna granskningar har diskuterat kring cytotoxicitet hos kavalaktoner, cytotoxicitet hos de psykoinaktiva kava konstituenterna pipermethystine och flavokavain B, frånvaro av glutation i organiska kava extrakt, felaktiga val av inom odlings- eller extraktionsprocessen och metaboliska faktorer.^[3]^[8]^[35]

Kavalakton medierad toxicitet

Kavalaktonerna har diskuterats vara direkt ansvariga för kavas hepatotoxiska karaktär. In vitro och in vivo studier har dock inte kunnat visa på ett samband mellan kavalaktoner och cytotoxicitet.^[3]

Extrakt baserad hepatotoxicitet

I en rapport publicerad av WHO argumenterades det för att användandet av ett organiskt extrakt var en av ledande orsakerna till den hepatotoxiska karaktären av kava. Detta baserades på granskningar av kliniska fall och enligt WHO en överrepresentation av leverskada associerad med organiska extrakt.^[36] I en toxikologisk granskning ifrågasatte Teschke et al. denna teori då det har förekommit fall av kava inducerad levertoxicitet där kava produkten var i sin vatten-baserade form.^[37] I en ytterligare artikel av Kuschta et al. kritiseras denna teori på grunderna att organiskt baserade kava extrakt hade använts i årtionden i Europa innan det första rapporterade fallet av kava associerad leverskada, vilket gör det osannolikt, enligt Kuschta et al, att toxiciteten orsakades av användande av ett organiskt extrakt.^[22]

Glutathion-teorin

Det har föreslagits att intag av kava leder till depletion av tripeptiden Glutation (GSH), en makromolekyl som skyddar kroppen mot xenobiotika samt mot skadliga reaktiva syre-föreningar, och att detta leder till levertoxiska följdtillstånd.^[38] GSH förekommer i vattenbaserade kava extrakt, men inte i organiska extrakt. Det har föreslagits att vid konsumtion av vattenbaserade extrakt kompenserar den supplementerade GSHn den mängden av endogent GSH som eliminerades av kavan. Dock vid konsumtion av det organiska extraktet kompenseras inte GSH depletionen och GSH-nivåerna når då en skadlig låg nivå. Den teoretiserade skyddande effekten av det vattenbaserade extraktet kan förklara varför organiska extrakt möjligtvis är mera skadliga för levern än vattenbaserade (se ovan: Extrakt baserad hepatotoxicitet).^[39]

Teorin motsäges dock av att GSH-nivåerna i en hälsosam människa är robusta vilket gör det osannolikt att intag av kavalaktoner skulle leda till fullständig elimination av GSH. Dock vid tillstånd där GSH-nivåerna är låga innan intag av kava (t,ex vid sjukdom, undernäring, oxidativ stress m.m.) skulle intag av kavalaktoner, utan samtidigt intag av GSH, möjligtvis kunna leda till hepatotoxiska effekter.^[39]

Toxicitet från psykoinaktiva konstituenter

Det har teoretiserats att cytotoxicitet från de psykoinaktiva kava konstituenterna Pipermethystine (PM) och Flavokavain B (FKB) är orsaken till kavas hepatotoxicitet. In vitro har båda konstituenterna visat på cytotoxicitet, in vivo studierna har dock gett oklara resultat kring dess cytotoxiska karaktär. ^[3] Teorin motsäges också av att även vid hänsyn till den stora variationen av PM och FKB mängd är det tveksamt ifall de uppnådda plasma koncentrationerna av FKB eller PM vid mänskligt bruk av kava är tillräckligt höga för att orsaka leverskada.^[3]

Toxicitet från "Two day"-kultivaren Palisi

Det har föreslagits av introduktion av nya potentiellt toxiska kava kultivarer har föreslagits orsakade den observerade levertoxiciteten. För att kunna tillfredställa den ökande efterfrågan av kava i mitten av 1990-talet började en kava sort kallad "Palisi, tillhörandes "two-day" kultivaren, att odlas på grund av dess kortare växttid, större mängd kavalaktoner, och mera biomassa per växt i jämförelse med de tidigare använda "noble" kava sorterna. Eftersom att den första skörden av "Palisi" sorten sammanträffade med de första fallen av levertoxicitet i Europa har det hypotetiserats att "Palisi" varianten va var en toxisk variant vars konsumtion ledde till leverskada. ^[24]

Kontamination av levertoxiska organismer

Kava kontamination av hepatotoxiska organismer har spekulerats vara involverat i kavas levertoxicitet. Hög humiditet och temperatur i områden där kava odlas, samt otillräckliga lagringsförhållanden av kava kan möjliggöra för kontamination av hepatotoxin producerande organismer. Analyser av kava har visat på kontamination av bakterier och Aspergillus svampar, de sistnämnda producerar de hepatotoxiska föreningarna afla- och ochratoxin.^[33]^[3]

Påverkan på cytokrom P450-enzymer

Det har teoretiserats att kavas interaktioner med CYP450-enzymer är den bakomliggande mekanismen till kavas levertoxiska effekter. Kava har in vitro observerats inhibera flertal olika CYP450-enzymer samt förändra genuttrycket för olika fas I och fas II gener. Påverkan av enzymer involverade i metabolisering kan leda till oönskade interaktioner mellan kava och andra läkemedel eller substanser. Detta påstående styrks av att åtskilliga av de rapporterade fallen utav kava inducerad leverskada involverade samtidigt bruk av ytterligare substans.^[35]

Variation i Cytokrom P450 2D6 genen

Kava hepatotoxicitet skulle eventuellt kunna vara orsakat av en sensitivitet hos människor med en viss variant av den polymorfa CYP2D6 genen. Denna gen kodar för CYP2D6-proteinet, ett enzym involverat i metaboliseringen av kavalaktoner och möjligtvis involverad i metabolisering av kava alkaloider.

CYP2D6 existerar i fyra olika fenotyper med olika effektivitet och fullständig frånvaro av CYP2D6 enzymet förekommer i 7 % av alla kaukasier och 1% av alla polyneser. CYP2D6 polymorfi kan möjligtivis leda till en ineffektiv metabolisering av kavalaktoner och ackumulation av toxiska nivåer av kava alkaloider^[3] eller ett förändrat metaboliserings mönster vilket leder till formation av toxiska metaboliter. I två fall av kava relaterad levertoxicitet hade patienterna en frånvaro av CYP2D6 enzymet.

Teorin har mötts av kritik på grunderna att påstår att minst 7% av alla kaukaser är sårbara för bruk av kava, men samtidigt finns det bara ett begränsat antal fall av rapporterad kava relaterad leverskada. Dessutom om variationer i CYP2D6-genen orsakar sensitivitet för kava, borde fallen vara utbredda över hela den kaukasiska befolkning, vilket motsäges av att de rapporterade leverskadorna från kava bruk nästan endast härrör från Tyskland och Schweiz.^[22]

Teorier för kava dermopati

Flertalet olika hypoteser har diskuterats för att förklara hur kava orsakar kava dermopati, den mest framstående teorin baseras på likheten mellan kava dermopati och sjukdomen lamellar iktyos typ 3(IL3). Det sistnämnda sjukdomstillståndet involverar en genetiskt mutation för CYP4F22 enzymet vilket leder till att det nämnda enzymet blir dysfunktionellt. CYP4F22 är involverat i konverterandet av arakidonsyra till olika typer av oxiderade produkter essentiella för hydrering av huden. Detta enzym innehåller stora strukturella likheter med enzymerna CYP4A11 och CYP2C9 som inhiberas av kavapyroner. Teorin menar att kava vid höga doser reversibelt inhiberar CYP4F22 vilket leder till symptom liknande de vid IL3.^[29] Andra teorier har föreslagit att kava dermopati orsakas av niacinbrist, aktivering av mastceller eller av en immunrespons medierad utav kava metaboliter.^[3]

Se även

Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från engelskspråkiga Wikipedia, Kava, tidigare version.

Referenser

Kultur

Kavadrycken har konsumerats i lång tid och har en utbredd popularitet på Stilla havets öar. På Fiji är den klassad som nationaldryck. Framställningen består i att rötterna av kavaväxten mjukas upp genom att blandas antingen med vatten eller med kokosmjölk.^[40]

För Stilla havets öar besitter den ett ceremoniellt värde då den används vid giftermål, begravningar, namngivningsceremonier samt som ett medel i relationella i konflikter för att öka förståelsen mellan parterna i konflikten.^[41]^[42]

Användningen av kava har även spritt sig till andra delar av världen och det finns nu^[när?] mer än 90 kavabarer i USA. Exporten från Stilla havets öar har fördubblats de senaste tretton åren (2015).^[43]

Farmakologi

Den farmakologiska effekten av kava är anxiolytisk och euforisk. Den kan således användas som substitut för alkohol, eftersom den samtidigt inte inducerar det aggressiva tillståndet som ett alkoholrus ofta gör.^[44]

Figur 1: Skelettstruktur av de sex kavalaktoner som står för 96 % av de psykoaktiva effekterna som fås till följd av kavakonsumtion.

Beståndsdelar

Kavas effekt ges av dess cykliska estrar som kallas kavalaktoner. I kavaväxten har det total upptäckts 18 olika kavalaktoner och nästan hela den farmakologiska aktiviteten har kunnat hänföras till sex specifika kavalaktoner (methysticin, dihydromethysticin, kavain, dihydrokavain, demethoxiyangonin och yangonin). Dessa förekommer främst i roten och rotstammen och avtar i koncentration med ökad höjd i växten. I figur 1 ses skelettstrukturer av dessa sex psykotropa kavalaktoner.^[45]

Kavalaktonerna kan delas in i två grupper baserat på om det existerar en dubbelbindning mellan C5-C6 och C7-C8 kolen. Om kavalaktonen endast har en av dessa dubbelbindning kallas det en enolid. Om båda existerar kallas det en dienolid. Dessa olika attributen påverkar de kemiska egenskaperna av kavalaktonen.^[46]

Alla kavalaktoner har även en fenylgrupp efter C8-kolet och variansen av de olika substituenter bundna till dessa fenylgrupper påverkar också de kemiska egenskaperna av kavalaktonen.^[46]

Farmakodynamik

Den neurofarmakologiska profilen är inte helt känd, men följande farmakologiska egenskaper har identifierats och beskrivits:

Kavalaktonen yangonin har en selektiv, dock inte särskilt potent, affinitet för CB₁-receptorn.^[47]
Kavalaktonen Kavain har in-vitro setts interagera med GABA_A_-subreceptorn.^[44]
Blockering av Na⁺- kanaler.^[48]
Inhibering av monoaminoxidas-B (MAO-B) enzymets aktivitet.^[49]
Blockering av cyklooxygenas (COX).^[50]
Låg beroendepotential på grund av uppnådd tröskeldos för dopamininhiberande yangonin.^[51]

Nedan kommer de olika neurofarmakologiska processerna för kava att beskrivas tydligare och deras möjliga koppling till olika kliniska effekter såsom ångestdämpning, neuroprotektion, antiflammatorisk och låg beroendepotential.

Yangonins affinitet för CB1 och dess potentiella ångestdämpande effekt

Yangonins observerade interaktion med CB₁-receptorn skulle kunna förklara de ångestdämpande effekterna som fås av Kava-extrakt. Studier visar att substanser som blockerar CB₁-receptorn, till exempel rimonabant och taranabant, dämpar ångestsymptom. Om blockering av CB₁-receptorn medför ökade ångestsymptom, borde kavas bindande till CB₁-receptorn dämpa ångestkänslor. Vilket ger en möjlig förklaring till kavas anxiolytiska effekt.^[47]

Kavains affinitet för GABA_A

En förklaring som kan klargöra de relativt dåligt förstådda farmakologiska egenskaperna hos kava är den icke-selektiva interaktionen mellan kavalaktonen kavain och GABA_A-receptorn. Tidigare har man trott att Kavain åstadkommer detta genom att fästa på den allosteriska bindningsytan för bensodiazepiner (bzp). Men studier där bzp-substansen Flumazenil användes visade på ingen inhibering av den farmakologiska effekten av Kavain, vilket antas hända om både substanserna hade bundit till samma yta.^[44]

Kavains höga bindningsaffinitet till GABA_A-receptorer kan också förklara kavas förmåga att dämpa ångest. Anledningen är att patologisk ångest orsakas av en neuronal hyperexcitabilitet, d.v.s överreaktion av stimuli, i stressaxeln (HPA-axeln). Vid patologisk ångest är HPA-axeln aktiverad till en nivå där den inte tillräckligt kan regleras av kroppen. Aktivering av GABA-systemet kan inhibera denna överaktivitet av HPA-axeln och då möjliggöra för kroppen att minska nivån och då motverka patologisk ångest.^[52]

Kava och Na⁺- kanaler

Na + -kanaler spelar en essentiell roll i kroppens nervsystem och kavas inhiberande effekt kan möjligtvis kopplas till dess neuroprotektiva egenskaper (se: hälsoeffekter). Kavalaktonen kavain har i studier uppvisat en relation till den elektriska spänningen i nervsystemet, mätt i millivolt, och en blockering av natriumkanaler. Vid -100 millivolt (mV) var IC₅₀-värdet 744,9, medan vid en sänkning till -80 mV sjönk IC₅₀-värdet till 178,8. Studien visade att effekten av kavain medför en ökad sannolikhet att natriumkanalen befinner sig i sitt inaktiverade tillstånd.^[48]

Kava och MAO-B-enzymet

Med hjälp av ligandbindningsanalyser kunde det observeras att kavalaktonerna hade en blockerande effekt på MAO-B-enzymets aktivitet. Den inhiberande effekten varierade mellan kavalaktonerna med följande ordning: demethoxyyangonin > methysticin > yangonin > dihydrokavain > kavain. Vid jämförelse med den irreversibla inhibitorn levo-deprenyl kunde det ses att inhiberingen från kavalaktonerna var reversibel då de kunde tvättas bort efter bindning. Detta skulle kunna vara en ytterligare förklaring till kavas ångestdämpande effekter men fortsatta studier behöves göras kring detta ämne.^[49]

Antiinflammatoriska egenskaper: Kava och COX I och II

Via mätning av cyklooxygenasets syreupptag vid kavaanvändningen, såg man att aktiviteten av både cykloxygenas I och II inhiberades av kavalaktoner. Vid ett flertal fall erhålls då effektivare inhibering, än vid användning av konventionella anti-inflammatoriska läkemedel som t.ex. aspirin och ibuprofen. Även om mer forskning krävs för att säkert fastställa denna effekt, så ger dessa upptäckter stöd för att kava har antiinflammatoriska egenskaper.^[53]

Beroendepotential

En förklaring till kavas låga beroendeeffekt kunde fastställdes efter att man observerat att doser högre än 120 mg/kg medförde en sänkning av den dopaminerga koncentrationen i mesolimbiska dopaminsystemet (MDS). MDS är en signalbana i hjärnan som har en essentiell roll i utveckling av beroende.

Detta gav grund till teorin att förekomsten av kavalaktonen yangonin, vars tröskelvärde just ligger vid 120 mg/kg, sänker beroendepotentialen av Kava. Yangonin stimulerar glycinerga receptorer vilket medför en minskning av de dopaminerga projektionerna i MDS. Dopaminutsöndring i MDS förekommer i den neurofarmakologiska profilen av alla beroendeframkallande droger.^[54] Minskning av dopaminutsöndring, till följd av uppnådd tröskeldos för yangonin ger kava dess icke beroendeframkallande karaktär.^[51]

Rus

Ruset varierar med styrkan av drycken. Vid en moderat dos erhåller användaren ett tillstånd av välbefinnande och harmoni, där sociala interaktioner känns enkla och naturliga. Både synen och hörseln skärps. Ilskan försvinner helt, vilket gör att brukaren uppfattar sig att ha kontroll över sitt omdöme och moraliska resonemang.^[46]

Vid överdriven konsumtion får brukaren en känsla av att kroppen saktar ner; att synen inte fungerar lika bra för att identifiera visuella objekt; att ljud blir svårare att förstå och att de blir mindre behagliga. Personen får ett behov av att lägga sig ner till följd av en känsla av utmattning och somnar till slut.^[46]

En brukare ger en mer personlig beskrivning enligt följande:

"Kava tar över ens sinne. Inte bokstavligt, men någonting förändras i de processer där information förs in, tas emot eller leder till olika aktioner. Tänkande påverkas definitivt av Kava, men inte på samma sätt som med koffein, nikotin, alkohol eller marijuana. Jag skulle personligen karakterisera förändringen jag upplevde som att gå från linjär progression av information till ett större tillstånd av befinnande och harmoni med att vara. Minnet tycktes bli förstärkt, medan vilja att utesluta yttre information var högt önskat, med mycket fokus på störningseffekter från ljus, rörelser, ljud o.s.v. Lugn och frid var väldigt viktigt för att upprätthålla den inre känslan av stillhet. Mina sinnen verkade vara ovanligt skarpa, så till och med viskningar lät högt och höga ljud var extremt störande."^[46]

Levertoxicitet

Studier från det tyska federala institutet för läkemedel och medicinska produkter (BfArM) har visat på en koppling mellan kava och levertoxicitet. Det har lett till restriktioner när det gäller både dess medicinska och rekreationella användande runtom i världen.^[55]^{[bättre källa behövs]}

Dessa studier har kritiserats^{[Av vem?]} för att de inte använt traditionella sorter av kava, utan så kallad "två-dagars kava". Denna stam är mycket billigare att odla, men innehåller betydligt högre andel levertoxiska kemikalier än de stammar som använts inom traditionell konsumtion.^[56]

Studiernas slutsats om kavas levertoxicitet kritiseras^{[Av vem?]} också på grunden att det endast finns två fall av allvarlig hepatotoxicitet inom inhemsk användning i Stilla havsområdet. Eftersom kavakonsumtionen är så pass utbredd kring detta område påstås det av kritikerna att andelen kliniska fall av levertoxicitet till följd av kavakonsumtion borde ha varit högre ifall det misstänkta sambandet var så pass starkt som studierna från BfArM påstått.^[57]

Laglighet i världen

Kava har förbjudits i Europa med hänvisning till rapportering av levertoxicitet.^[58] Många av växtens förespråkare^[vilka?] har, med hänvisning till kritiken mot dessa studier, tryckt på för minskade restriktioner. Det internationella kavarådet (IKEC) är en organisation skapad av Vanuatus ambassadör för EU-länderna Roy Mickey Joy, som arbetar för att återetablera kavahandeln mellan Stilla havets öar och Europa.^[55]

På senare tid^[när?] har arbetet för en legalisering av kava gått framåt. I Tyskland togs förbudet bort, trots att stränga restriktioner fortfarande kvarstår.^{[källa behövs]} Kanada har följt i samma spår och år 2014 blev det lagligt att producera och sälja produkter om man erhållit en licens.^[59]

I Sverige är det olagligt för hälsokostaffärer att sälja kava, men det är tillåtet att importera från utlandet.^[60]

Kava har tidigare ingått i vissa läkemedel i EU-länder, men dessa har dragits in på grund av fall av leverskador.^[61] Det är inte tillåtet att via post eller liknande att importera läkemedel från länder utanför EU.

Övriga hälsoeffekter

De anxiolytiska och levertoxiska effekterna av kava har fått mest uppmärksamhet i samhället. Men ett flertal andra existerar.

Positiva

Positiva hälsoeffekter förutom ångestdämpande är till exempel antiepileptiskaa, neuroprotektiva, analgetiska, försvagning av menopausala symptom och mot insomnia.^[40]^[62]

Negativa

Ett flertal patologiska effekter förutom levertoxicitet existerar. Dessa involverar: muskeldegradation, irritation i hjärnhinnan, dermopati (fjällig hudklåda), inflammation i talgkörtlarna, samt möjligtvis en carcinogen effekt.^[62]

Se även

Ava-ceremonin

Referenser

^ (på engelska) Medical Toxicology of Natural Substances. John Wiley & Sons, Ltd. 2008. sid. 525–531. doi:10.1002/9780470330319.ch76. ISBN 978-0-470-33031-9. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/9780470330319.ch76. Läst 30 mars 2021
^ Sarris, Jerome; LaPorte, Emma; Schweitzer, Isaac (2011). ”Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology.” (på engelska). Australian and New Zealand Journal of Psychiatry: sid. 27-35. PMID 21073405.
^ [a b c d e f g h i j k l m n o p q r s] Peter Abbott (2016). Kava: a review of the safety of traditional and recreational beverage consumption. Food and Agriculture Organization of the United Nations, World Health Organization. Läst 2020-0121.
^ [a b c d e f g h i] Merlin, Mark; Lebot, Vincent (1992). Kava The Pacific Elixir, the definitive guide to Its Ethnobotany, History, and Chemistry. sid. 58-59. Läst 5 maj 2018
^ [a b c d e f g h] Showman, Angelique F.; Baker, Jonathan D.; Linares, Christina; Naeole, Chrystie K.; Borris, Robert; Johnston, Edward (2015-01). ”Contemporary Pacific and Western perspectives on `awa (Piper methysticum) toxicology”. Fitoterapia 100: sid. 56–67. doi:10.1016/j.fitote.2014.11.012. ISSN 0367-326X. http://dx.doi.org/10.1016/j.fitote.2014.11.012. Läst 7 juli 2020.
^ Wheatley, David (2001-09-01). ”Kava-kava (LI 150) in the treatment of generalized anxiety disorder”. Primary Care Psychiatry 7 (3): sid. 97–100. doi:10.1185/135525701317094340. ISSN 1473-4885. http://dx.doi.org/10.1185/135525701317094340. Läst 7 augusti 2020.
^ [a b c d e f g] ”Tradition and toxicity: Evidential cultures in the kava safety debate”. Social Studies of Science 41 (3): sid. 361–384. 2011-03-22. doi:10.1177/0306312710395341. ISSN 0306-3127. http://dx.doi.org/10.1177/0306312710395341. Läst 29 december 2019.
^ [a b c d e f g] Chamberlain TJ; Kopp OR (1 januari 2017). ”Kava: An Ethnobotanical Review of Piper methysticum”. Journal of the Utah Academy of Sciences, Arts & Letters (Utah Valley University).
^ Applequist, Wendy L.; Lebot, Vincent (2006-04-25). [3:vopmvw2.0.co;2 ”Validation of Piper Methysticum var. wichmannii (Piperaceae)”]. Novon: A Journal for Botanical Nomenclature 16 (1): sid. 3–4. doi:10.3417/1055-3177(2006)16[3:vopmvw]2.0.co;2. ISSN 1055-3177. http://dx.doi.org/10.3417/1055-3177(2006)16[3:vopmvw]2.0.co;2. Läst 7 augusti 2020.
^ [a b] Teschke, Rolf; Sarris, Jerome; Glass, Xaver; Schulze, Johannes (2011-02-01). ”Kava, the anxiolytic herb: back to basics to prevent liver injury?”. British Journal of Clinical Pharmacology 71 (3): sid. 445–448. doi:10.1111/j.1365-2125.2010.03775.x. ISSN 0306-5251. http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2125.2010.03775.x. Läst 4 augusti 2020.
^ Chua, Han Chow; Christensen, Emilie T. H.; Hoestgaard-Jensen, Kirsten; Hartiadi, Leonny Y.; Ramzan, Iqbal; Jensen, Anders A. (2016-jun-22). ”Kavain, the Major Constituent of the Anxiolytic Kava Extract, Potentiates GABAA Receptors: Functional Characteristics and Molecular Mechanism” (på engelska). PLOS ONE 11 (6): sid. e0157700. doi:10.1371/journal.pone.0157700. ISSN 1932-6203. PMID 27332705. PMC: PMC4917254. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0157700. Läst 6 september 2020.
^ [a b] Pluskal, Tomáš; Torrens-Spence, Michael P.; Fallon, Timothy R.; De Abreu, Andrea; Shi, Cindy H.; Weng, Jing-Ke (4 april 2018). ”The biosynthetic origin of psychoactive kavalactones in kava”. dx.doi.org. http://dx.doi.org/10.1101/294439. Läst 11 september 2020.
^ [a b] Singh, Yadhu N. (2004). Kava : from ethnology to pharmacology. CRC Press. ISBN 0-415-32327-4. OCLC 248984102. http://worldcat.org/oclc/248984102. Läst 9 juli 2020
^ [a b] Lynch, John (2002). ”Potent Roots and the Origin of kava”. Oceanic Linguistics 41 (2): sid. 493–513. doi:10.1353/ol.2002.0010. ISSN 1527-9421. http://dx.doi.org/10.1353/ol.2002.0010. Läst 15 juli 2020.
^ [a b c d] Brunton, Ron (Ronald), 1945- (2007, ©1989). The abandoned narcotic : kava and cultural instability in Melanesia. Cambridge University Press. ISBN 0-521-04005-1. OCLC 457093045. http://worldcat.org/oclc/457093045. Läst 11 juli 2020
^ Rivers, W. H. R. (William Halse Rivers), 1864-1922. (2005). The history of Melanesian society. Elibron Classics. ISBN 1-4021-9773-X. OCLC 235924176. http://worldcat.org/oclc/235924176. Läst 11 juli 2020
^ Aporosa, S. Apo (2019). The Palgrave Handbook of Ethnicity. Springer Singapore. sid. 1–15. ISBN 978-981-13-0242-8. http://dx.doi.org/10.1007/978-981-13-0242-8_134-1. Läst 12 oktober 2020
^ [a b] McDonald, David; Jowitt, Anita (2000-06). ”Kava in the Pacific Islands: a contemporary drug of abuse?”. Drug and Alcohol Review 19 (2): sid. 217–227. doi:10.1080/713659319. ISSN 0959-5236. http://dx.doi.org/10.1080/713659319. Läst 8 juli 2020.
^ [a b c d] Baker, Jonathan D. (2012). ”Pills, Potions, Products: Kava's Transformations in New and Nontraditional Contexts”. The Contemporary Pacific 24 (2): sid. 233–265. doi:10.1353/cp.2012.0026. ISSN 1527-9464. http://dx.doi.org/10.1353/cp.2012.0026. Läst 11 augusti 2020.
^ Aporosa, S. (Apo); Tomlinson, Matt (2014-05-14). ”Kava Hangover and Gold-standard Science” (på engelska). Anthropologica 56 (1): sid. 163–175. ISSN 2292-3586. https://muse.jhu.edu/article/544750. Läst 16 oktober 2020.
^ [a b c] Aporosa, S Apo (2019-01). ”De-mythologizing and re-branding of kava as the new ‘world drug’ of choice”. Drug Science, Policy and Law 5: sid. 205032451987613. doi:10.1177/2050324519876131. ISSN 2050-3245. http://dx.doi.org/10.1177/2050324519876131. Läst 8 augusti 2020.
^ [a b c d e f g] Kuchta, Kenny; Schmidt, Mathias; Nahrstedt, Adolf (2015-12-22). ”German Kava Ban Lifted by Court: The Alleged Hepatotoxicity of Kava (Piper methysticum) as a Case of Ill-Defined Herbal Drug Identity, Lacking Quality Control, and Misguided Regulatory Politics”. Planta Medica 81 (18): sid. 1647–1653. doi:10.1055/s-0035-1558295. ISSN 0032-0943. http://dx.doi.org/10.1055/s-0035-1558295. Läst 3 november 2020.
^ Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2002-11-29). ”Hepatic toxicity possibly associated with kava-containing products--United States, Germany, and Switzerland, 1999-2002”. MMWR. Morbidity and mortality weekly report 51 (47): sid. 1065–1067. ISSN 0149-2195. PMID 12500906. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12500906. Läst 29 december 2019.
^ [a b c d] Thomsen, Michael; Schmidt, Mathias (2020-11). ”Health policy versus kava (Piper methysticum): Anxiolytic efficacy may be instrumental in restoring the reputation of a major South Pacific crop”. Journal of Ethnopharmacology: sid. 113582. doi:10.1016/j.jep.2020.113582. ISSN 0378-8741. http://dx.doi.org/10.1016/j.jep.2020.113582. Läst 18 december 2020.
^ ”BfArM - Risk Assessment Procedures - Medicinal products containing kava-kava: risk of severe hepatic injury, alterations of the marketing authorisations concerned”. www.bfarm.de. https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/EN/RV_STP/g-l/kavakava.html. Läst 5 september 2020.
^ [a b] Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) (21 november 2017). Assessment report on Piper methysticum G. Forst., rhizoma. European Medicines Agency.
^ Health. ”Australia New Zealand Food Standards Code - Standard 2.6.3 - Kava” (på engelska). www.legislation.gov.au. http://www.legislation.gov.au/Details/F2009C01242/Html/Text. Läst 15 september 2021.
^ ”Standard 2.6.3 – Kava – Food Standards (Proposal P1025 – Code Revision) Variation—Australia New Zealand Food Standards Code – Amendment No. 154 - 2015-gs1906 - Te Kāhiti o Aotearoa”. gazette.govt.nz. https://gazette.govt.nz/notice/id/2015-gs1906. Läst 15 september 2021.
^ [a b] White, C. Michael (2018-05-23). ”The Pharmacology, Pharmacokinetics, Efficacy, and Adverse Events Associated With Kava”. The Journal of Clinical Pharmacology 58 (11): sid. 1396–1405. doi:10.1002/jcph.1263. ISSN 0091-2700. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.1263. Läst 11 februari 2020.
^ Ooi, Soo Liang; Henderson, Penny; Pak, Sok Cheon (2018-08). ”Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence” (på engelska). The Journal of Alternative and Complementary Medicine 24 (8): sid. 770–780. doi:10.1089/acm.2018.0001. ISSN 1075-5535. http://www.liebertpub.com/doi/10.1089/acm.2018.0001. Läst 16 februari 2021.
^ Celentano, Antonio; Tran, Andrew; Testa, Claire; Thayanantha, Krishen; Tan‐Orders, William; Tan, Stephanie (2019-07-08). ”The protective effects of Kava (Piper Methysticum) constituents in cancers: A systematic review”. Journal of Oral Pathology & Medicine 48 (7): sid. 510–529. doi:10.1111/jop.12900. ISSN 0904-2512. http://dx.doi.org/10.1111/jop.12900. Läst 7 augusti 2020.
^ Teschke, Rolf; Sarris, Jerome; Lebot, Vincent (2012-05-14). ”Contaminant Hepatotoxins as Culprits for Kava Hepatotoxicity - Fact or Fiction?”. Phytotherapy Research 27 (3): sid. 472–474. doi:10.1002/ptr.4729. ISSN 0951-418X. http://dx.doi.org/10.1002/ptr.4729. Läst 6 februari 2020.
^ [a b] Teschke, Rolf; Qiu, Samuel X.; Lebot, Vincent (2011-09). ”Herbal hepatotoxicity by kava: Update on pipermethystine, flavokavain B, and mould hepatotoxins as primarily assumed culprits”. Digestive and Liver Disease 43 (9): sid. 676–681. doi:10.1016/j.dld.2011.01.018. ISSN 1590-8658. http://dx.doi.org/10.1016/j.dld.2011.01.018. Läst 28 januari 2020.
^ Showman, Angelique F.; Baker, Jonathan D.; Linares, Christina; Naeole, Chrystie K.; Borris, Robert; Johnston, Edward (2015-01). ”Contemporary Pacific and Western perspectives on `awa (Piper methysticum) toxicology”. Fitoterapia 100: sid. 56–67. doi:10.1016/j.fitote.2014.11.012. ISSN 0367-326X. http://dx.doi.org/10.1016/j.fitote.2014.11.012. Läst 18 januari 2020.
^ [a b c] Pantano, Flaminia; Tittarelli, Roberta; Mannocchi, Giulio; Zaami, Simona; Ricci, Serafino; Giorgetti, Raffaele (2016-04-16). ”Hepatotoxicity Induced by “the 3Ks”: Kava, Kratom and Khat”. International Journal of Molecular Sciences 17 (4): sid. 580. doi:10.3390/ijms17040580. ISSN 1422-0067. http://dx.doi.org/10.3390/ijms17040580. Läst 27 januari 2020.
^ World Health Organization. (2007). Assessment of the risk of hepatotoxicity with kava products. World Health Organization. ISBN 978-92-4-159526-1. OCLC 181101296. http://worldcat.org/oclc/181101296. Läst 17 januari 2020
^ Teschke, Rolf; Qiu, Samuel X.; Xuan, Tran Dang; Lebot, Vincent (2011-03). ”Kava and Kava Hepatotoxicity: Requirements for Novel Experimental, Ethnobotanical and Clinical Studies Based on a Review of the Evidence”. Phytotherapy Research: sid. n/a–n/a. doi:10.1002/ptr.3464. ISSN 0951-418X. http://dx.doi.org/10.1002/ptr.3464. Läst 16 oktober 2020.
^ Wu, Guoyao; Fang, Yun-Zhong; Yang, Sheng; Lupton, Joanne R.; Turner, Nancy D. (2004-03-01). ”Glutathione Metabolism and Its Implications for Health”. The Journal of Nutrition 134 (3): sid. 489–492. doi:10.1093/jn/134.3.489. ISSN 0022-3166. http://dx.doi.org/10.1093/jn/134.3.489. Läst 4 februari 2020.
^ [a b] Olsen, Line R.; Grillo, Mark P.; Skonberg, Christian (2011-07-18). ”Constituents in Kava Extracts Potentially Involved in Hepatotoxicity: A Review”. Chemical Research in Toxicology 24 (7): sid. 992–1002. doi:10.1021/tx100412m. ISSN 0893-228X. http://dx.doi.org/10.1021/tx100412m. Läst 22 januari 2020.
^ [a b] Wang, Jun; Qu, Weiyue; Bittenbender, Harry C.; Li, Qing X. (2015-02-01). ”Kavalactone content and chemotype of kava beverages prepared from roots and rhizomes of Isa and Mahakea varieties and extraction efficiency of kavalactones using different solvents” (på engelska). Journal of Food Science and Technology 52 (2): sid. 1164–1169. doi:10.1007/s13197-013-1047-2. ISSN 0022-1155. https://link.springer.com/article/10.1007/s13197-013-1047-2. Läst 24 mars 2018.
^ ”What is Kava?”. Arkiverad från originalet den 29 december 2017. https://web.archive.org/web/20171229091221/http://www.kavasutra.com/about/. Läst 13 januari 2018.
^ Gahlinger, Paul (2004). Illegal drugs. A Complete Guide to Their History, Chemistry, Use and Abuse. sid. 186-187. Läst 11 januari 2018
^ Kuchta, Kenny; Schmidt, Mathias; Nahrstedt, Adolf (2015/12). ”German Kava Ban Lifted by Court: The Alleged Hepatotoxicity of Kava (Piper methysticum) as a Case of Ill-Defined Herbal Drug Identity, Lacking Quality Control, and Misguided Regulatory Politics” (på engelska). Planta Medica 81 (18): sid. 1647–1653. doi:10.1055/s-0035-1558295. ISSN 0032-0943. Arkiverad från originalet den 4 juni 2018. https://web.archive.org/web/20180604111025/http://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1055%2Fs-0035-1558295. Läst 23 februari 2018.
^ [a b c] Chua, Han Chow; Christensen, Emilie T. H.; Hoestgaard-Jensen, Kirsten; Hartiadi, Leonny Y.; Ramzan, Iqbal; Jensen, Anders A. (2016-06-22). ”Kavain, the Major Constituent of the Anxiolytic Kava Extract, Potentiates GABAA Receptors: Functional Characteristics and Molecular Mechanism”. PLOS ONE 11 (6): sid. e0157700. doi:10.1371/journal.pone.0157700. ISSN 1932-6203. http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0157700. Läst 11 januari 2018.
^ Sarris, Jerome; LaPorte, Emma; Schweitzer, Isaac (2011-01-01). ”Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology” (på engelska). Australian & New Zealand Journal of Psychiatry 45 (1): sid. 27–35. doi:10.3109/00048674.2010.522554. http://journals.sagepub.com/doi/10.3109/00048674.2010.522554. Läst 28 december 2017.
^ [a b c d e] Merlin, Mark; Lebot, Vincent (1992). Kava The Pacific Elixir, the definitive guide to Its Ethnobotany, History, and Chemistry. sid. 58-59. Läst 5 maj 2018
^ [a b] Referensfel: Ogiltig <ref>-tagg; ingen text har angivits för referensen med namnet :0
^ [a b] Magura, E. I. (1996-07-01). ”Effects of (±)-kavain on inactivation of voltage-operated Na+ channels” (på engelska). Neurophysiology 28 (4-5): sid. 173–177. doi:10.1007/BF02262780. ISSN 0090-2977. https://link.springer.com/article/10.1007/BF02262780. Läst 2 februari 2018.
^ [a b] Uebelhack, R.; Franke, L; Schewe, H.-J. (1998/09). ”Inhibition of Platelet MAO-B by Kava Pyrone-Enriched Extract from Piper Methysticum Forster (Kava-Kava)” (på engelska). Pharmacopsychiatry 31 (05): sid. 187–192. doi:10.1055/s-2007-979325. ISSN 0176-3679. Arkiverad från originalet den 5 juni 2018. https://web.archive.org/web/20180605055505/http://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1055%2Fs-2007-979325. Läst 13 januari 2018.
^ LaPorte, E.; Sarris, J.; Stough, C.; Scholey, A. (2011-03-01). ”Neurocognitive effects of kava (Piper methysticum): a systematic review” (på engelska). Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental 26 (2): sid. 102–111. doi:10.1002/hup.1180. ISSN 1099-1077. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hup.1180/abstract. Läst 11 januari 2018.
^ [a b] Baum, Siedy Sällström; Hill, Regina; Rommelspacher, Hans. ”Effect of kava extract and individual kavapyrones on neurotransmitter levels in the nucleus accumbens of rats”. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 22 (7): sid. 1105–1120. doi:10.1016/s0278-5846(98)00062-1. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0278584698000621. Läst 26 december 2017.
^ Lydiard, RB (2003). ”The role of GABA in anxiety disorders.”. NCBI. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12662130.
^ Wu, D.; Yu, L.; Nair, M.G.; Witt, D.L. De; Ramsewak, R.S.. ”Cyclooxygenase enzyme inhibitory compounds with antioxidant activities from Piper methysticum (kava kava) roots”. Phytomedicine 9 (1): sid. 41–47. doi:10.1078/0944-7113-00068. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0944711304700793. Läst 23 februari 2018.
^ Nutt, David; Nestor, Liam (2013). Addiction. sid. 41. Läst 23 februari 2018
^ [a b] ”What is Kava's legal Stats? Is Kava Legal Everywhere?”. http://kava.guru/ask-kava-guru/kavas-legal-status-kava-legal-everywhere/. Läst 1 april 2018.
^ ”Insider TV: New Science May Boost Kava Market”. https://www.naturalproductsinsider.com/archive/insider-tv-new-science-may-boost-kava-market. Läst 1 april 2018.
^ Rowe, Anthony; Zhang, Lillian Yuan; Ramzan, Iqbal (2011). ”Toxicokinetics of Kava” (på engelska). Advances in Pharmacological Sciences 2011: sid. 1–6. doi:10.1155/2011/326724. ISSN 1687-6334. http://www.hindawi.com/journals/aps/2011/326724/. Läst 8 februari 2018.
^ Kuchta, Kenny; Schmidt, Mathias; Nahrstedt, Adolf (2015/12). ”German Kava Ban Lifted by Court: The Alleged Hepatotoxicity of Kava (Piper methysticum) as a Case of Ill-Defined Herbal Drug Identity, Lacking Quality Control, and Misguided Regulatory Politics” (på engelska). Planta Medica 81 (18): sid. 1647–1653. doi:10.1055/s-0035-1558295. ISSN 0032-0943. Arkiverad från originalet den 4 juni 2018. https://web.archive.org/web/20180604111025/http://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1055%2Fs-0035-1558295. Läst 4 april 2018.
^ ”The Kava Ban”. https://www.richters.com/show.cgi?page=Issues/kava.html. Läst 1 april 2018.
^ ”Kava legal status”. https://www.erowid.org/plants/kava/kava_law.shtml. Läst 1 april 2018.
^ ”Ämnesguiden” ( PDF). Läkemedelsverket. sid. 8. https://www.lakemedelsverket.se/4a5ace/globalassets/dokument/behandling-och-forskrivning/kopa-anvanda-och-hantera/amnesguiden.pdf. Läst 11 mars 2021.
^ [a b] Showman, Angelique F.; Baker, Jonathan D.; Linares, Christina; Naeole, Chrystie K.; Borris, Robert; Johnston, Edward. ”Contemporary Pacific and Western perspectives on `awa (Piper methysticum) toxicology”. Fitoterapia 100: sid. 56–67. doi:10.1016/j.fitote.2014.11.012. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0367326X14003104. Läst 4 april 2018.

[1] (på engelska) Medical Toxicology of Natural Substances. John Wiley & Sons, Ltd. 2008. sid. 525–531. doi:10.1002/9780470330319.ch76. ISBN 978-0-470-33031-9. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/9780470330319.ch76. Läst 30 mars 2021

[:122-2] Sarris, Jerome; LaPorte, Emma; Schweitzer, Isaac (2011). ”Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology.” (på engelska). Australian and New Zealand Journal of Psychiatry: sid. 27-35. PMID 21073405.

[:72-3] [a b c d e f g h i j k l m n o p q r s] Peter Abbott (2016). Kava: a review of the safety of traditional and recreational beverage consumption. Food and Agriculture Organization of the United Nations, World Health Organization. Läst 2020-0121.

[:112-4] [a b c d e f g h i] Merlin, Mark; Lebot, Vincent (1992). Kava The Pacific Elixir, the definitive guide to Its Ethnobotany, History, and Chemistry. sid. 58-59. Läst 5 maj 2018

[:62-5] [a b c d e f g h] Showman, Angelique F.; Baker, Jonathan D.; Linares, Christina; Naeole, Chrystie K.; Borris, Robert; Johnston, Edward (2015-01). ”Contemporary Pacific and Western perspectives on `awa (Piper methysticum) toxicology”. Fitoterapia 100: sid. 56–67. doi:10.1016/j.fitote.2014.11.012. ISSN 0367-326X. http://dx.doi.org/10.1016/j.fitote.2014.11.012. Läst 7 juli 2020.

[:242-6] Wheatley, David (2001-09-01). ”Kava-kava (LI 150) in the treatment of generalized anxiety disorder”. Primary Care Psychiatry 7 (3): sid. 97–100. doi:10.1185/135525701317094340. ISSN 1473-4885. http://dx.doi.org/10.1185/135525701317094340. Läst 7 augusti 2020.

[:192-7] [a b c d e f g] ”Tradition and toxicity: Evidential cultures in the kava safety debate”. Social Studies of Science 41 (3): sid. 361–384. 2011-03-22. doi:10.1177/0306312710395341. ISSN 0306-3127. http://dx.doi.org/10.1177/0306312710395341. Läst 29 december 2019.

[:02-8] [a b c d e f g] Chamberlain TJ; Kopp OR (1 januari 2017). ”Kava: An Ethnobotanical Review of Piper methysticum”. Journal of the Utah Academy of Sciences, Arts & Letters (Utah Valley University).

[:272-9] Applequist, Wendy L.; Lebot, Vincent (2006-04-25). [3:vopmvw2.0.co;2 ”Validation of Piper Methysticum var. wichmannii (Piperaceae)”]. Novon: A Journal for Botanical Nomenclature 16 (1): sid. 3–4. doi:10.3417/1055-3177(2006)16[3:vopmvw]2.0.co;2. ISSN 1055-3177. http://dx.doi.org/10.3417/1055-3177(2006)16[3:vopmvw]2.0.co;2. Läst 7 augusti 2020.

[:182-10] [a b] Teschke, Rolf; Sarris, Jerome; Glass, Xaver; Schulze, Johannes (2011-02-01). ”Kava, the anxiolytic herb: back to basics to prevent liver injury?”. British Journal of Clinical Pharmacology 71 (3): sid. 445–448. doi:10.1111/j.1365-2125.2010.03775.x. ISSN 0306-5251. http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2125.2010.03775.x. Läst 4 augusti 2020.

[:262-11] Chua, Han Chow; Christensen, Emilie T. H.; Hoestgaard-Jensen, Kirsten; Hartiadi, Leonny Y.; Ramzan, Iqbal; Jensen, Anders A. (2016-jun-22). ”Kavain, the Major Constituent of the Anxiolytic Kava Extract, Potentiates GABAA Receptors: Functional Characteristics and Molecular Mechanism” (på engelska). PLOS ONE 11 (6): sid. e0157700. doi:10.1371/journal.pone.0157700. ISSN 1932-6203. PMID 27332705. PMC: PMC4917254. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0157700. Läst 6 september 2020.

[:232-12] [a b] Pluskal, Tomáš; Torrens-Spence, Michael P.; Fallon, Timothy R.; De Abreu, Andrea; Shi, Cindy H.; Weng, Jing-Ke (4 april 2018). ”The biosynthetic origin of psychoactive kavalactones in kava”. dx.doi.org. http://dx.doi.org/10.1101/294439. Läst 11 september 2020.

[:152-13] [a b] Singh, Yadhu N. (2004). Kava : from ethnology to pharmacology. CRC Press. ISBN 0-415-32327-4. OCLC 248984102. http://worldcat.org/oclc/248984102. Läst 9 juli 2020

[:172-14] [a b] Lynch, John (2002). ”Potent Roots and the Origin of kava”. Oceanic Linguistics 41 (2): sid. 493–513. doi:10.1353/ol.2002.0010. ISSN 1527-9421. http://dx.doi.org/10.1353/ol.2002.0010. Läst 15 juli 2020.

[:162-15] [a b c d] Brunton, Ron (Ronald), 1945- (2007, ©1989). The abandoned narcotic : kava and cultural instability in Melanesia. Cambridge University Press. ISBN 0-521-04005-1. OCLC 457093045. http://worldcat.org/oclc/457093045. Läst 11 juli 2020

[:252-16] Rivers, W. H. R. (William Halse Rivers), 1864-1922. (2005). The history of Melanesian society. Elibron Classics. ISBN 1-4021-9773-X. OCLC 235924176. http://worldcat.org/oclc/235924176. Läst 11 juli 2020

[17] Aporosa, S. Apo (2019). The Palgrave Handbook of Ethnicity. Springer Singapore. sid. 1–15. ISBN 978-981-13-0242-8. http://dx.doi.org/10.1007/978-981-13-0242-8_134-1. Läst 12 oktober 2020

[:142-18] [a b] McDonald, David; Jowitt, Anita (2000-06). ”Kava in the Pacific Islands: a contemporary drug of abuse?”. Drug and Alcohol Review 19 (2): sid. 217–227. doi:10.1080/713659319. ISSN 0959-5236. http://dx.doi.org/10.1080/713659319. Läst 8 juli 2020.

[:212-19] [a b c d] Baker, Jonathan D. (2012). ”Pills, Potions, Products: Kava's Transformations in New and Nontraditional Contexts”. The Contemporary Pacific 24 (2): sid. 233–265. doi:10.1353/cp.2012.0026. ISSN 1527-9464. http://dx.doi.org/10.1353/cp.2012.0026. Läst 11 augusti 2020.

[20] Aporosa, S. (Apo); Tomlinson, Matt (2014-05-14). ”Kava Hangover and Gold-standard Science” (på engelska). Anthropologica 56 (1): sid. 163–175. ISSN 2292-3586. https://muse.jhu.edu/article/544750. Läst 16 oktober 2020.

[:202-21] [a b c] Aporosa, S Apo (2019-01). ”De-mythologizing and re-branding of kava as the new ‘world drug’ of choice”. Drug Science, Policy and Law 5: sid. 205032451987613. doi:10.1177/2050324519876131. ISSN 2050-3245. http://dx.doi.org/10.1177/2050324519876131. Läst 8 augusti 2020.

[:102-22] [a b c d e f g] Kuchta, Kenny; Schmidt, Mathias; Nahrstedt, Adolf (2015-12-22). ”German Kava Ban Lifted by Court: The Alleged Hepatotoxicity of Kava (Piper methysticum) as a Case of Ill-Defined Herbal Drug Identity, Lacking Quality Control, and Misguided Regulatory Politics”. Planta Medica 81 (18): sid. 1647–1653. doi:10.1055/s-0035-1558295. ISSN 0032-0943. http://dx.doi.org/10.1055/s-0035-1558295. Läst 3 november 2020.

[:42-23] Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2002-11-29). ”Hepatic toxicity possibly associated with kava-containing products--United States, Germany, and Switzerland, 1999-2002”. MMWR. Morbidity and mortality weekly report 51 (47): sid. 1065–1067. ISSN 0149-2195. PMID 12500906. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12500906. Läst 29 december 2019.

[:110-24] [a b c d] Thomsen, Michael; Schmidt, Mathias (2020-11). ”Health policy versus kava (Piper methysticum): Anxiolytic efficacy may be instrumental in restoring the reputation of a major South Pacific crop”. Journal of Ethnopharmacology: sid. 113582. doi:10.1016/j.jep.2020.113582. ISSN 0378-8741. http://dx.doi.org/10.1016/j.jep.2020.113582. Läst 18 december 2020.

[:28-25] ”BfArM - Risk Assessment Procedures - Medicinal products containing kava-kava: risk of severe hepatic injury, alterations of the marketing authorisations concerned”. www.bfarm.de. https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/EN/RV_STP/g-l/kavakava.html. Läst 5 september 2020.

[:222-26] [a b] Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) (21 november 2017). Assessment report on Piper methysticum G. Forst., rhizoma. European Medicines Agency.

[27] Health. ”Australia New Zealand Food Standards Code - Standard 2.6.3 - Kava” (på engelska). www.legislation.gov.au. http://www.legislation.gov.au/Details/F2009C01242/Html/Text. Läst 15 september 2021.

[28] ”Standard 2.6.3 – Kava – Food Standards (Proposal P1025 – Code Revision) Variation—Australia New Zealand Food Standards Code – Amendment No. 154 - 2015-gs1906 - Te Kāhiti o Aotearoa”. gazette.govt.nz. https://gazette.govt.nz/notice/id/2015-gs1906. Läst 15 september 2021.

[:132-29] [a b] White, C. Michael (2018-05-23). ”The Pharmacology, Pharmacokinetics, Efficacy, and Adverse Events Associated With Kava”. The Journal of Clinical Pharmacology 58 (11): sid. 1396–1405. doi:10.1002/jcph.1263. ISSN 0091-2700. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.1263. Läst 11 februari 2020.

[30] Ooi, Soo Liang; Henderson, Penny; Pak, Sok Cheon (2018-08). ”Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence” (på engelska). The Journal of Alternative and Complementary Medicine 24 (8): sid. 770–780. doi:10.1089/acm.2018.0001. ISSN 1075-5535. http://www.liebertpub.com/doi/10.1089/acm.2018.0001. Läst 16 februari 2021.

[31] Celentano, Antonio; Tran, Andrew; Testa, Claire; Thayanantha, Krishen; Tan‐Orders, William; Tan, Stephanie (2019-07-08). ”The protective effects of Kava (Piper Methysticum) constituents in cancers: A systematic review”. Journal of Oral Pathology & Medicine 48 (7): sid. 510–529. doi:10.1111/jop.12900. ISSN 0904-2512. http://dx.doi.org/10.1111/jop.12900. Läst 7 augusti 2020.

[:32-32] Teschke, Rolf; Sarris, Jerome; Lebot, Vincent (2012-05-14). ”Contaminant Hepatotoxins as Culprits for Kava Hepatotoxicity - Fact or Fiction?”. Phytotherapy Research 27 (3): sid. 472–474. doi:10.1002/ptr.4729. ISSN 0951-418X. http://dx.doi.org/10.1002/ptr.4729. Läst 6 februari 2020.

[:52-33] [a b] Teschke, Rolf; Qiu, Samuel X.; Lebot, Vincent (2011-09). ”Herbal hepatotoxicity by kava: Update on pipermethystine, flavokavain B, and mould hepatotoxins as primarily assumed culprits”. Digestive and Liver Disease 43 (9): sid. 676–681. doi:10.1016/j.dld.2011.01.018. ISSN 1590-8658. http://dx.doi.org/10.1016/j.dld.2011.01.018. Läst 28 januari 2020.

[34] Showman, Angelique F.; Baker, Jonathan D.; Linares, Christina; Naeole, Chrystie K.; Borris, Robert; Johnston, Edward (2015-01). ”Contemporary Pacific and Western perspectives on `awa (Piper methysticum) toxicology”. Fitoterapia 100: sid. 56–67. doi:10.1016/j.fitote.2014.11.012. ISSN 0367-326X. http://dx.doi.org/10.1016/j.fitote.2014.11.012. Läst 18 januari 2020.

[:92-35] [a b c] Pantano, Flaminia; Tittarelli, Roberta; Mannocchi, Giulio; Zaami, Simona; Ricci, Serafino; Giorgetti, Raffaele (2016-04-16). ”Hepatotoxicity Induced by “the 3Ks”: Kava, Kratom and Khat”. International Journal of Molecular Sciences 17 (4): sid. 580. doi:10.3390/ijms17040580. ISSN 1422-0067. http://dx.doi.org/10.3390/ijms17040580. Läst 27 januari 2020.

[36] World Health Organization. (2007). Assessment of the risk of hepatotoxicity with kava products. World Health Organization. ISBN 978-92-4-159526-1. OCLC 181101296. http://worldcat.org/oclc/181101296. Läst 17 januari 2020

[37] Teschke, Rolf; Qiu, Samuel X.; Xuan, Tran Dang; Lebot, Vincent (2011-03). ”Kava and Kava Hepatotoxicity: Requirements for Novel Experimental, Ethnobotanical and Clinical Studies Based on a Review of the Evidence”. Phytotherapy Research: sid. n/a–n/a. doi:10.1002/ptr.3464. ISSN 0951-418X. http://dx.doi.org/10.1002/ptr.3464. Läst 16 oktober 2020.

[38] Wu, Guoyao; Fang, Yun-Zhong; Yang, Sheng; Lupton, Joanne R.; Turner, Nancy D. (2004-03-01). ”Glutathione Metabolism and Its Implications for Health”. The Journal of Nutrition 134 (3): sid. 489–492. doi:10.1093/jn/134.3.489. ISSN 0022-3166. http://dx.doi.org/10.1093/jn/134.3.489. Läst 4 februari 2020.

[:82-39] [a b] Olsen, Line R.; Grillo, Mark P.; Skonberg, Christian (2011-07-18). ”Constituents in Kava Extracts Potentially Involved in Hepatotoxicity: A Review”. Chemical Research in Toxicology 24 (7): sid. 992–1002. doi:10.1021/tx100412m. ISSN 0893-228X. http://dx.doi.org/10.1021/tx100412m. Läst 22 januari 2020.

[:8-40] [a b] Wang, Jun; Qu, Weiyue; Bittenbender, Harry C.; Li, Qing X. (2015-02-01). ”Kavalactone content and chemotype of kava beverages prepared from roots and rhizomes of Isa and Mahakea varieties and extraction efficiency of kavalactones using different solvents” (på engelska). Journal of Food Science and Technology 52 (2): sid. 1164–1169. doi:10.1007/s13197-013-1047-2. ISSN 0022-1155. https://link.springer.com/article/10.1007/s13197-013-1047-2. Läst 24 mars 2018.

[41] ”What is Kava?”. Arkiverad från originalet den 29 december 2017. https://web.archive.org/web/20171229091221/http://www.kavasutra.com/about/. Läst 13 januari 2018.

[:5-42] Gahlinger, Paul (2004). Illegal drugs. A Complete Guide to Their History, Chemistry, Use and Abuse. sid. 186-187. Läst 11 januari 2018

[43] Kuchta, Kenny; Schmidt, Mathias; Nahrstedt, Adolf (2015/12). ”German Kava Ban Lifted by Court: The Alleged Hepatotoxicity of Kava (Piper methysticum) as a Case of Ill-Defined Herbal Drug Identity, Lacking Quality Control, and Misguided Regulatory Politics” (på engelska). Planta Medica 81 (18): sid. 1647–1653. doi:10.1055/s-0035-1558295. ISSN 0032-0943. Arkiverad från originalet den 4 juni 2018. https://web.archive.org/web/20180604111025/http://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1055%2Fs-0035-1558295. Läst 23 februari 2018.

[:1-44] [a b c] Chua, Han Chow; Christensen, Emilie T. H.; Hoestgaard-Jensen, Kirsten; Hartiadi, Leonny Y.; Ramzan, Iqbal; Jensen, Anders A. (2016-06-22). ”Kavain, the Major Constituent of the Anxiolytic Kava Extract, Potentiates GABAA Receptors: Functional Characteristics and Molecular Mechanism”. PLOS ONE 11 (6): sid. e0157700. doi:10.1371/journal.pone.0157700. ISSN 1932-6203. http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0157700. Läst 11 januari 2018.

[45] Sarris, Jerome; LaPorte, Emma; Schweitzer, Isaac (2011-01-01). ”Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology” (på engelska). Australian & New Zealand Journal of Psychiatry 45 (1): sid. 27–35. doi:10.3109/00048674.2010.522554. http://journals.sagepub.com/doi/10.3109/00048674.2010.522554. Läst 28 december 2017.

[:11-46] [a b c d e] Merlin, Mark; Lebot, Vincent (1992). Kava The Pacific Elixir, the definitive guide to Its Ethnobotany, History, and Chemistry. sid. 58-59. Läst 5 maj 2018

[:0-47] [a b] Referensfel: Ogiltig <ref>-tagg; ingen text har angivits för referensen med namnet :0

[:9-48] [a b] Magura, E. I. (1996-07-01). ”Effects of (±)-kavain on inactivation of voltage-operated Na+ channels” (på engelska). Neurophysiology 28 (4-5): sid. 173–177. doi:10.1007/BF02262780. ISSN 0090-2977. https://link.springer.com/article/10.1007/BF02262780. Läst 2 februari 2018.

[:3-49] [a b] Uebelhack, R.; Franke, L; Schewe, H.-J. (1998/09). ”Inhibition of Platelet MAO-B by Kava Pyrone-Enriched Extract from Piper Methysticum Forster (Kava-Kava)” (på engelska). Pharmacopsychiatry 31 (05): sid. 187–192. doi:10.1055/s-2007-979325. ISSN 0176-3679. Arkiverad från originalet den 5 juni 2018. https://web.archive.org/web/20180605055505/http://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1055%2Fs-2007-979325. Läst 13 januari 2018.

[:2-50] LaPorte, E.; Sarris, J.; Stough, C.; Scholey, A. (2011-03-01). ”Neurocognitive effects of kava (Piper methysticum): a systematic review” (på engelska). Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental 26 (2): sid. 102–111. doi:10.1002/hup.1180. ISSN 1099-1077. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hup.1180/abstract. Läst 11 januari 2018.

[:6-51] [a b] Baum, Siedy Sällström; Hill, Regina; Rommelspacher, Hans. ”Effect of kava extract and individual kavapyrones on neurotransmitter levels in the nucleus accumbens of rats”. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 22 (7): sid. 1105–1120. doi:10.1016/s0278-5846(98)00062-1. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0278584698000621. Läst 26 december 2017.

[52] Lydiard, RB (2003). ”The role of GABA in anxiety disorders.”. NCBI. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12662130.

[53] Wu, D.; Yu, L.; Nair, M.G.; Witt, D.L. De; Ramsewak, R.S.. ”Cyclooxygenase enzyme inhibitory compounds with antioxidant activities from Piper methysticum (kava kava) roots”. Phytomedicine 9 (1): sid. 41–47. doi:10.1078/0944-7113-00068. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0944711304700793. Läst 23 februari 2018.

[54] Nutt, David; Nestor, Liam (2013). Addiction. sid. 41. Läst 23 februari 2018

[:7-55] [a b] ”What is Kava's legal Stats? Is Kava Legal Everywhere?”. http://kava.guru/ask-kava-guru/kavas-legal-status-kava-legal-everywhere/. Läst 1 april 2018.

[56] ”Insider TV: New Science May Boost Kava Market”. https://www.naturalproductsinsider.com/archive/insider-tv-new-science-may-boost-kava-market. Läst 1 april 2018.

[:4-57] Rowe, Anthony; Zhang, Lillian Yuan; Ramzan, Iqbal (2011). ”Toxicokinetics of Kava” (på engelska). Advances in Pharmacological Sciences 2011: sid. 1–6. doi:10.1155/2011/326724. ISSN 1687-6334. http://www.hindawi.com/journals/aps/2011/326724/. Läst 8 februari 2018.

[58] Kuchta, Kenny; Schmidt, Mathias; Nahrstedt, Adolf (2015/12). ”German Kava Ban Lifted by Court: The Alleged Hepatotoxicity of Kava (Piper methysticum) as a Case of Ill-Defined Herbal Drug Identity, Lacking Quality Control, and Misguided Regulatory Politics” (på engelska). Planta Medica 81 (18): sid. 1647–1653. doi:10.1055/s-0035-1558295. ISSN 0032-0943. Arkiverad från originalet den 4 juni 2018. https://web.archive.org/web/20180604111025/http://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1055%2Fs-0035-1558295. Läst 4 april 2018.

[59] ”The Kava Ban”. https://www.richters.com/show.cgi?page=Issues/kava.html. Läst 1 april 2018.

[60] ”Kava legal status”. https://www.erowid.org/plants/kava/kava_law.shtml. Läst 1 april 2018.

[61] ”Ämnesguiden” ( PDF). Läkemedelsverket. sid. 8. https://www.lakemedelsverket.se/4a5ace/globalassets/dokument/behandling-och-forskrivning/kopa-anvanda-och-hantera/amnesguiden.pdf. Läst 11 mars 2021.

[:10-62] [a b] Showman, Angelique F.; Baker, Jonathan D.; Linares, Christina; Naeole, Chrystie K.; Borris, Robert; Johnston, Edward. ”Contemporary Pacific and Western perspectives on `awa (Piper methysticum) toxicology”. Fitoterapia 100: sid. 56–67. doi:10.1016/j.fitote.2014.11.012. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0367326X14003104. Läst 4 april 2018.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

[47]

[48]

[49]

[50]

[51]

[52]

[53]

[54]

[55]

[56]

[57]

[58]

[59]

[60]

[61]

[62]

Versionen från 27 januari 2022 kl. 20.47

Botanik

Utseende och ursprung

Sorter

Signatur molekyler

Kavalaktoner

Andra molekyler

Domesticering och spridning

Spridning

Geografiskt ursprung

Kulturell användning

Rituell användning

Rekreationell användning

Terapeutisk användning

Europeiska kava förbudet

Kritik mot förbudet

Det tyska förbudet upphävs

Kritik mot HMPC artikeln och BFArM beslutet

Regulatorisk status utanför Stillahavsöarna

Biologiska effekter

Farmakologi

Kavalaktonernas farmakodynamik

Kavalaktonernas farmakokinetik

Medicinsk potential

Användning mot ångest

Användning mot cancer

Biverkningar

Hepatotoxicitet

Kava dermopati

Andra biverkningar

Toxikologi

Teorier för kava hepatotoxicitet

Kavalakton medierad toxicitet

Extrakt baserad hepatotoxicitet

Glutathion-teorin

Toxicitet från psykoinaktiva konstituenter

Toxicitet från "Two day"-kultivaren Palisi

Kontamination av levertoxiska organismer

Påverkan på cytokrom P450-enzymer

Variation i Cytokrom P450 2D6 genen

Teorier för kava dermopati

Se även

Referenser

Kultur

Farmakologi

Beståndsdelar

Farmakodynamik

Yangonins affinitet för CB1 och dess potentiella ångestdämpande effekt

Kavains affinitet för GABAA

Kava och Na+- kanaler

Kava och MAO-B-enzymet

Antiinflammatoriska egenskaper: Kava och COX I och II

Beroendepotential

Rus

Levertoxicitet

Laglighet i världen

Övriga hälsoeffekter

Positiva

Negativa

Se även

Referenser

Kavains affinitet för GABA_A

Kava och Na⁺- kanaler