Selektiva serotoninåterupptagshämmare

Fluoxetin, ett antidepressivt läkemedel.

Kemisk struktur hos ett SSRI.

Zoloft, varunamn för SSRI-läkemedlet sertralin.

Selektiva serotoninåterupptagshämmare, SSRI (engelska Selective serotonin reuptake inhibitor), är en grupp antidepressiva läkemedel (så kallade tymoleptika).

Preparat

Termen SSRI avser läkemedel som utövar en specifik verkan på serotoninsystemet. Ibland används termen SSRI oegentligt om alla selektiva återupptagshämmare, det vill säga även de som påverkar noradrenalin och/eller dopamin. SSRI verkar endast på serotoninet, och många av de medel som även eller enbart påverkar andra signalsubstanser faller under kategorierna SNRI och TCA.

Nobelpristagaren Arvid Carlsson och det svenska läkemedelsbolaget Astra tog i slutet på 1970-talet fram det allra första SSRI-preparatet – Zimelidin, som inregistrerades 1982. På grund av sällsynta men svåra biverkningar avregistrerades preparatet efter en relativt kort tid på marknaden.

I Sverige finns bland andra dessa SSRI-mediciner:

• Fluoxetin (Fontex, Prozac, Sarafem)
• Sertralin (Zoloft)
• Paroxetin (Seroxat, Paxil)
• Fluvoxamin (Fevarin, Fluvosol, Luvox)
• Citalopram (Cipramil, Celexa)
• Escitalopram (Cipralex, Lexapro, Seroplex)
• Zimelidin (Zelmid) det allra första SSRI-preparatet, nu avregistrerat men finns som licenspreparat

Sjukdomar

SSRI togs fram som ett skonsammare alternativ till de äldre antidepressiva medlen för att lindra och/eller häva symptomen av depressionsrelaterade sjukdomar men visade sig snart även ha goda effekter på en rad andra psykiska tillstånd.

SSRI är godkända för att användas mot dessa psykiska sjukdomar/åkommor:

• egentlig depression med melankoli
• djup och/eller långvarig depression utan melankoli
• social fobi
• tvångssyndrom
• panikångestsyndrom
• ätstörningar (Fontex är bland annat godkänt för behandling av bulimi)
• posttraumatiskt stressyndrom, PTSD (gäller Zoloft och Seroxat)
• profylax för att förebygga återfall av ovanstående
• generaliserat ångestsyndrom

Medlen används även som behandling av svår PMS, vid diagnostiserad PMDD samt experimentellt vid en rad andra diagnoser, bland annat ADHD (gäller fluoxetin) och selektiv mutism (gäller Zoloft). SSRI är den mest förskrivna gruppen antidepressiva medel i och med att den är skonsam i förhållande till andra alternativ samtidigt som den är effektiv. Beroende på dosering är preparaten likvärdiga i effekt men har olika farmakokinetiska egenskaper såsom halveringstid och elimineringsvägar.

Precis som de flesta andra läkemedel har även SSRI biverkningar varför behandling startas med låg dos som senare höjs, men de är ändå betydligt lindrigare i jämförelse med de äldre tricykliska antidepressiva, som påverkar både serotonin och noradrenalin.

En vanlig biverkan vid behandling med antidepressiv medicin är viktökning. Även SSRI-preparaten kan åstadkomma sådan - särskilt om de kombineras med annan medicin. Men risken för att personer skall öka i vikt är mindre med SSRI-preprat än andra antidepressiva. En del kan till och med minska i vikt - särskilt av fluoxetin (Prozac). SSRI-preparat stör dock som regel den sexuella förmågan mer än andra antidepressiva. Mest störande på sexualfunktionen är klomipramin (Anafranil), som inte är ett SSRI-preparat utan ett TCA-preparat med kraftig effekt på serotoninsystemet. Minst besvärande är det numera avregistrerade nefazodon (Nefadar), som inte heller räknades till SSRI i strikt mening men också huvudsakligen utövade sin verkan på serotoninsystemet.

SSRI påverkar bara serotoninet i hjärnan, och är således mildare än de tricykliska antidepressiva och SNRI-preparaten. I en stor studie har dock sertralin (Zoloft, framtagen av Pfizer) och escitalopram (Cipralex, framtagen av Lundbeck) pekats ut som de mest effektiva av alla antidepressiva preparat på marknaden vid indikationen svår depression med melankoli och således även effektivare än övriga SSRI och flera SNRI och NaSSA, till exempel venlafaxin (Efexor) och mirtazapin (Remeron) vid suicidalitet. Pfizers noradrenalinåterupptagshämmare Edronax och Solvay Pharmas SSRI-preparat Fevarin var enligt studien minst effektiv vid suicidalitet. (Fevarin var det första SSRI-preparat som registrerades i Sverige efter att Zelmid avregistrerats.) Trots detta är preparaten att betrakta som likvärdiga generellt sett då varje patient är unik, och då sertralin och escitalopram inte visat sig vara mer effektiva än andra preparat när det kommer till andra indikationer (till exempel tvångssyndrom).

Biverkningar

Vanliga biverkningar för läkemedel i SSRI-kategorin är:

• Viktförändringar (viktökning, viktminskning)
• Darrningar
• Yrsel
• Illamående
• Muntorrhet
• Förlust av sexuell drift, oförmåga att uppnå orgasm

En inte alltför ovanlig biverkning av SSRI är att patienten drabbas av en känsla av att bli överdrivet lugn, som inte känns bra. Vid depressionsbehandling kan förhöjd suicidrisk föreligga vid i-/utsättning, speciellt gällande barn (gäller alla antidepressiva oavsett kategori). Orsaken till detta är att den håglöshet som ofta sammanhänger med depression hävs före de andra symptomen.^{[källa behövs]} Patienterna informeras om att de första veckorna av behandlingen även kan uppstå en ökad ångest som kommer att gå över. Det är då lättare att hantera den första ångestförstärkningen när man vet vad den beror på och att den kommer att gå över. De flesta biverkningar har en tendens att spontant upphöra när medicineringen har pågått en längre tid och kroppen hunnit anpassa sig. Förlust av sexuellt intresse kan dock kvarstå under hela medicineringen, men återgår till det normala när medicineringen upphör.

Vid goda behandlingsresultat av depression med SSRI fortsätts behandlingen (då kallad profylaxbehandling) i månader, ofta ett halvt år, för att minska risken för återfall.

Vid utsättning av ett SSRI-preparat sker en gradvis nedtrappning av dosen i ett par veckor för att undvika de utsättningssymptom som många av medlen medför. Substanserna är ej beroendeframkallande, men eventuella utsättningssymptom kan misstas för abstinenssymptom. Dessa "abstinenssymptom" försvinner i regel inom några veckor, ofta inom dagar.

Alla SSRI elimineras via kroppens CYP450-system. Detta kan leda till interaktion med andra läkemedel främst på grund av hämning av CYP3A4 och CYP2D6.

Övermedicinering med SSRI eller medicinering med SSRI i kombination med andra läkemedel som påverkar serotonerg aktivitet kan leda till ett sk serotonergt syndrom. Detta kännetecknas av tremor, irritabilitet, uttalade gastrointestinala biverkningar och rastlöshet. I de allra värsta fallen kan man få temperaturstegringar, förvirring och påverkan på cirkulationssystemet och därmed bli livshotande. Läkarhjälp är nödvändig med omedelbar verkan om dessa symptom uppkommer till följd av till exempel överdos.

En liten grupp patienter får även kvarstående biverkningar efter avslutad medicinbehandling. Detta kallas för PSSD (Post SSRI Sexual Dysfunction).

SSRI kan påverka ämnesomsättningen, och visa sig som sänkta värden tyreoideahormoner. Låga värden TSH förstärker medicinens verkan.

Graviditet och amning

Sedan 1982 har forskare använt en teknik kallad "neonatal clomipramine" för att framställa försöksdjur till depressionsforskning. Råttor som får det tricykliska antidepressivumet klomipramin när de är 8-21 dagar gamla utvecklar beteendestörningar i vuxen ålder som påminner om depression hos människor. 1997 fann läkemedelsbolaget Lundbeck att behandling med SSRI:n LU-10-134-C, som bara skiljer två atomer från deras produkt citalopram kunde ge samma resultat som klomipramin. Senare upptäcktes det att citalopram orsakar permanenta förändringar i den serotonerga trafiken i hjärnan, vilket leder till förändrat beteende, som kan återställas genom behandling med antidepressiva.

Genom att behandla normala möss och knockoutmöss som saknade serotonintransportör med fluoxetin kunde man visa att normala vuxna känslomässiga reaktioner som att snabbt dra sig undan elchocker och att intressera sig för nya miljöer förutsätter fungerande serotoninåterupptag under nyföddhetsperioden.

Men när unga möss behandlades med SNRI:n desimipramin utvecklades de till normala vuxna, vilket antyder att serotonin och noradrenalin har olika effekter på hjärnans utveckling.

Man vet sedan länge att receptorn 5HT-1 sitter på serotoninproducerande nervceller och agerar som termostat för serotoninproduktionen, om den känner av att det finns serotonin utanför cellen så bromsar den cellens egen serotoninproduktion. I ett experiment där man specifikt överstimulerade 5HT-1 receptorn tidigt i livet blev resultatet låg serotoninproduktion efter puberteten. Detta antyder att samtliga läkemedel som ökar mängden serotonin under den känsliga utvecklingsfasen framkallar låga serotoninnivåer i vuxen ålder.

Biokemisk förklaringsmodell

Fortfarande är det inte helt klarlagt hur SSRI egentligen utövar sin effekt ^{[källa behövs]}. Vedertaget är dock att SSRI hindrar signalsubstansen serotonin från att återupptas i nervcellernas synapser, varför den förstärker nervimpulser som vidarebefordras med hjälp av denna signalsubstans.

Den kliniska effekten av SSRI inställer sig i regel inte förrän behandlingen har pågått i 2-3 veckor, men den biokemiska effekten av SSRI inställer sig omedelbart. Denna paradox kan förklaras med att SSRI troligen har andra effekter på hjärnan som är betydligt långsammare och är den huvudsakliga orsaken till förbättringen. Spekulationer antyder att det rör sig om förändringar i genuttryck och eventuellt expansion av nervceller i hippocampus.

Att SSRI kan användas för behandling av andra psykorelaterade sjukdomar utöver klinisk depression, exempelvis generaliserad ångest är ett annat indicium på att sambandet mellan sinnesstämning, depression och serotonin är mer komplicerat. Dessutom är det väl känt att terapiformer som ECT (elbehandling) samt litium ger en klinisk förbättring vid depression, utan att utöva direkta effekter på serotoninsystemet.

Substanser som exempelvis LSD vars verkan är känd för att höja nervsynapsernas innehåll av serotonin, har inte påvisats ha någon kliniskt antidepressiv verkan.

PMS/PMDD-behandling

SSRI:s goda effekt på de psykiska symptomen vid PMS upptäcktes av en ren slump. Vid depressionsbehandling tar det flera veckor innan förbättring inträder, men till skillnad från vid depressionsbehandling inträder lindringen av PMS inom några få timmar och oftast räcker spontan, icke kontinuerlig behandling á några dagar/någon vecka beroende på hur länge symptomen uppträder (här spelar substansernas elimineringsvägar en viss roll) i och med att PMS-lindringen med SSRI kommer via en helt annan biokemisk mekanism i hjärnan än den mekanism som pågår vid behandling av depression. Vid PMS-behandling spelar dosen ingen stor roll, lägsta dos är lika effektiv som normal/hög dos enligt studier.

I bland annat USA är många SSRI godkända av FDA för PMS-behandling, och vissa SSRI-läkemedel marknadsförs tom. specifikt för denna behandling. Exempel på ett sådant läkemedel är Sarafem (som under detta namn över huvud taget inte förskrivs mot depression). Även citalopram är mycket beprövat.

I Sverige är preparaten inte godkända för detta av bl.a. hälsoekonomiska skäl, men SSRI förskrivs ofta ändå av läkare om behandling för indikationen är aktuell.

Historia

De första antidepressiva preparaten, som kom under 1950- och 1960-talen, var ospecifika och påverkade både serotonin-, noradrenalin- och dopamin-nivåerna i hjärnan. Detta ledde till mycket obehagliga biverkningar och forskning kopplade dessa till dopaminet snarare än till serotoninet och noradrenalinet. Med detta som grund påbörjades arbetet med att ta fram mer specifika antidepressiva medel som var säkra nog för "hemmabruk". Resultatet blev bl.a. Zelmid.

Det första rena SSRI-preparatet var Zelmid (zimelidin), som forskades fram av svenske Nobelpristagaren Arvid Carlsson och började marknadsföras av det svenska läkemedelsbolaget Astra 1982. Ett fåtal personer fick svåra men med tiden övergående förlamningar som biverkningar, och därför drogs medlet in redan 1983 och tillhandahölls endast via licensförskrivning.

"Zelmidfallet" ledde till att svenska myndigheter dröjde med att godkänna liknande preparat av rädsla för fler skandaler- detta ska ses mot bakgrund av Neurosedyn-skandalen som gjorde företagen extremt rädda för allvarliga biverkningar.

När Fevarin (fluvoxamin) till sist godkändes var Fevarin det första SSRI-preparatet att inregistreras i Sverige efter Zelmid och det första inom SSRI som började förskrivas i högre grad.

Parallellt utvecklades fluoxetin i USA, som såldes under namnet Prozac (i USA) och Fontex (i Europa). Fluoxetin blev en gigantisk försäljningssuccé för Eli Lilly och säkrade framtiden för SSRI:s popularitet. Till Sverige kom fluoxetin, då under namnet Fontex, dock först 1996 och då hade istället Cipramil (citalopram) hunnit bli dominerande inom vården.

Sedan dess har ett stort antal andra SSRI-preparat forskats fram och lanserats sedan läkare frågat efter fler mediciner att välja mellan (biverkningsprofilerna är som med alla mediciner individuella, dessutom är inte alltid preparaten helt och hållet likvärdiga) och sedan läkemedelsföretagen insett vinsten med produktionen.

Från USA finns statistik som visar att 11 % av befolkningen (12 år och äldre) medicinerades med antidepressiv medicin. Den största gruppen var kvinnor i åldrarna 40-59 år där närmare 23 % medicinerades. Sammantaget medicinerades 8 % av befolkningen (12 år och äldre) utan att för närvarande nå upp till gränsen för depression.

Lyckopillerdiskussionen

SSRI kallas ofta för lyckopiller i mindre seriösa sammanhang som till exempel massmedia. Detta gäller särskilt fluoxetin, då läkemedlet under namnet Prozac blivit mer eller mindre kultförklarat i bland annat USA som "tidernas lyckopiller". Slagord som "The World's first Mood Brightener" och "Wash your Blues away" tog Prozac till försäljningstoppen av receptbelagda läkemedel under det sena 80-talet när förskrivningen var mindre restriktiv, se Prozac-reklam från 80-talet. Att kommersialiseringen endast berört SSRI, särskilt fluoxetin och sertralin som i vissa avseenden även anklagats för att överförskrivas, och inte de andra klasserna (se SNRI, TCA) beror troligtvis på att dessa andra klasser helt enkelt förskrivs mer sällan.

Missförståndet med "lyckopiller" grundar sig troligtvis i att många tror att normal nedstämdhet är synonymt med den psykiska störningen depression vilket är felaktigt.

Kritik

Även om SSRI i de flesta fall ger symptomlindring så riktas det ibland kritik mot preparaten. Kritik mot SSRI-preparaten kom i mitten av 90-talet och sedan igen i början av 2000-talet när myndigheterna, såsom amerikanska FDA, inte utrett läkemedlens effekter på barn och ungdom tillräckligt, samtidigt som det framkom att sertralin och paroxetin skulle kunna orsaka förvärrad aggressivitet hos aggressiva patienter. Kritikerna pekade på den ökade suicidrisk hos barn och ungdomar som förekom vid den farmakologiska behandlingen av depression och ångest (1/50 av de mellan 10 och 18 år som medicinerades upplevde ökade besvär) som framkommit i amerikanska studier. Ett antal läkemedelsföretag dömdes till att betala skadestånd till drabbade patienter/anhöriga samt att utfärda en kraftig varning till förskrivare samtidigt som de pekade på att de kliniska behoven ändå måste sättas först. FDA satte "The Black Box Warning" på burkar/askar med SSRI-mediciner.

Därefter har studier dock visat att suicidtalen i denna åldersgrupp gick upp dramatiskt i USA när förskrivningen av SSRI minskade. Man fann att det innebar en ännu större suicidrisk att INTE behandla med antidepressiva, och pendeln har nu svängt tillbaka. Förklaringen till suicidrisken är att patienten "väcks" av medicinen och således får kraft till att sätta suicidtankarna hon kan ha burit på en längre tid i verket.

I debatten påpekades att antalet suicid statistiskt sett sjunkit sedan de antidepressiva läkemedlen börjat förskrivas i högre grad, trots riskerna med suicid som biverkning. Det menades att läkemedlen räddar liv i högre grad än direkt tar liv när det kommer till behandling av egentlig depression.

En studie påvisar också att ökad suicidrisk vid SSRI-behandling endast gäller vid indikationerna depression och ångest, patienter i studien med ej suicidriskfyllda indikationer, bland annat tvångssyndrom, påverkades inte av några förvärrade suicidrelaterade handlingar, varav många SSRI är tillåtna för behandling av denna indikation på barn, exempelvis sertralin.

Suicidrisken vid behandling av egentlig depression hos vuxna är lägre, och vid behandling av tvångssyndrom samt periodisk behandling av premenstruella besvär anses risken så låg att den är försumbar.

Förskrivningen till barn under 18 år har ökat dramatiskt trots att de flesta medlen inte är godkända för depressionsbehandling av barn vilket har kritiserats. En del menar att man "inte ska ersätta terapi med kemikalier, när lätt depression i tonåren är någonting fullt normalt", och att svårt deprimerade barn och ungdomar ska få riktig psykologisk behandling i högre grad eftersom man inte känner till de långsiktiga följderna av oavbruten läkemedelsbehandling gällande mognad och kognitiv utveckling. Vården har även anklagats från vissa håll för att skriva ut preparaten alldeles för lättvindigt- att patienten upplever att denna inte får den hjälp som behövs utan enbart antidepressiva läkemedel. Detta kan gälla unga såväl som vuxna patienter.

Även informeringen angående biverkningar och utsättningssymptom är statistiskt sett bristfällig, men håller på att bättras.

Organisationen KMR (Citizen's Commision on Human Rights), grundad av Scientologikyrkan, har sedan första början kritiserat bruket av antidepressiva SSRI-preparat, som de menar är grunden till bland annat världens självmordsstatistik. Detta skall dock ses mot bakgrunden att SSRI-insättning i sig leder till att patienten tillfälligt mår sämre då medicinen tar bort de värsta affektiva symptomen (vilket leder till att patienten "väcks" och till sist orkar sätta eventuella självmordsplaner i verket) och att självmordsantalet i USA blev hastigt större (efter den tidigare minskning som kommit efter Prozacs lansering), när organisationen bedrev sin stora kampanj mot tillverkaren Eli Lilly, som fick många patienter att bli rädda och sluta ta sin medicin. KMR pekar på att många som begår självmord går på antidepressiv medicinering, men de som begår självmord är ju oftast just deprimerade och det är därför inte förvånande om de får farmakologisk vård.

Förespråkande

När de första antidepressiva medlen började lanseras innebar det en ny möjlighet för svårt/långvarigt deprimerade samt en stor avlastning av psykiatrins slutenvård.

Vid psykologisk behandling med bedömningen att tillfrisknande kan ta lång tid, oavsett indikation, är medicinering med antidepressiva medel ett tacksamt komplement som kan ge ett kraftigt höjande av livskvaliteten för patienten vid positivt svar på behandlingen. Behandlingen har snabbat på tillfrisknandet för väldigt många patienter och korrekt behandling med medicinerna spelar inom psykiatrin en mycket betydande roll. Somliga inom ämnet hävdar att preparatens intåg har varit ett stort steg framåt och en milstolpe inom psykvården liknande den då neuroleptikan introducerades på 1950-talet, vilket ledde till att de dåtida mentalsjukhusens så kallade stormavdelningar kunde stängas.

SSRI är betydligt skonsammare än övriga antidepressiva medel, vilket gjort att fler patienter har fått möjlighet till effektiv behandling utan alla de många biverkningar som ofta föreligger vid förskrivning av preparat ur de andra grupperna.

Något både kritiker och förespråkare av SSRI-medlen är ense om är att förskrivningen bör vara mer kontrollerad och utredd, särskilt gällande behandling av barn under 18 år, för att garantera högre säkerhet och mer framgångsrik behandling.

Vissa antidepressiva medel kan även höja smärttröskeln vid kronisk smärta, en oväntad men välkommen upptäckt. Inga SSRI eller andra tymoleptika är godkända av Läkemedelsverket för detta ändamål men många läkare känner till att det fungerar.

Förutom ovannämnda indikationer kan SSRI-medicinerna som komplement ge bättre behandlingsresultat vid andra, allvarligare psykiska sjukdomar såsom bipolärt syndrom och schizofreni. Antidepressiv medicin kan ge en klar lindring av de eventuella depressiva symptomen som den vanliga antiepileptikan/neuroleptikan (som förekommer vid behandling av dessa indikationer) inte omfattar.

Användning hos barn och ungdom

Idag är bara Fontex (fluoxetin) godkänt för behandling av depression hos barn över 8 år i Sverige. I stor utsträckning används även Zoloft (sertralin) inom barn- och ungdomspsykiatrin fastän preparatet ej i nuläget är godkänt för denna indikation hos barn, utan bara för behandling av tvångssyndrom. Zoloft har lika god effekt som Fontex i sammanhanget men har fler biverkningar. Paroxetin, escitalopram och citalopram används mer sällan, främst då intolerans visats mot fluoxetin och sertralin. Behandling av depression hos unga med förstnämnda substanser har inte fått något stöd i vetenskapliga studier.

SSRI-behandling av barn skall endast påbörjas om sjukdomsarten är svår och/eller om suicidrisk föreligger. Vid behandling av patient under 18 år föreligger en större risk för självmord i början av behandlingen än hos vuxna. Denna risk skall dock vägas mot risken som det kan innebära att inte behandla patienten med farmaka.

Referenser

Andra källor

• Fass
• Netdoktor
• Internetmedicin
• Post SSRI Sexual Dysfunction
• Peter D. Kramer (1996): Lyssna till Prozac.