Aripiprazol

Från Wikipedia
Hoppa till navigering Hoppa till sök
Strukturformel för Aripiprazol
Förpackning som innehåller Aripiprazol, 10 mg.

Aripiprazol är ett neuroleptikum. Det är ett atypiskt antipsykotikum som kallats vid introduktionen för dopaminstabiliserare[1] och har beskrivits som prototypen för en "tredje" generations antipsykotika.[2][3] Den bygger på teorier av svenske nobelpristagaren Arvid Carlsson.[4]

Historik[redigera | redigera wikitext]

Aripiprazol utvecklades på eget initiativ av Otsuka år 1988 enligt Yukio Kobayashi (chef för Otsuka).[5][6]

Aripiprazol hette till en början i tidigt stadium OPC-14597.[7][6]

Under år 1999 var aripiprazol inne på klinisk prövning fas III.[5] Vid Fas II och Fas III fanns ungefär 5000 deltagare.[5]

Aripiprazol kom först till USA, år 2002. Medicinen blev då godkänd av amerikanska myndigheten FDA för behandling av akut mani, blandade episoder av bipolär sjukdom samt vid schizofreni hos ungdomar 13-17 år gamla. Aripiprazol godkändes i USA av FDA.[8] Medlet utvecklades av läkemedelsföretaget Otsuka år 1988[6][5] i Japan och marknadsförs i Sverige av Bristol-Myers Squibb. Abilify kom till Sverige i juni år 2004.[1]

Abilify registrerades i Australien den 21 maj 2003.[9]

Den 4 juni 2004 beviljade Europeiska kommissionen ett godkännande för försäljning av Abilify som kom att gälla för hela Europeiska unionen.[10] Från 10 juni 2004 ingick Abilify i läkemedelsförmånerna inom Sverige.[11]

Patentet upphörde i Sverige 14 april 2015, därefter började generiska kopior komma ut på marknaden.[12]

Oralt sönderfallande tablett är godkänd sedan 7 juni 2006. Den intramuskulära injektionsformen av Abilify är godkänd sedan 20 september 2006.

Den 23 januari 2006 blev Abilify godkänd i Japan.[6] Fram till 25 januari 2006 var Abilify godkänd i mer än 40 länder över hela världen.[6]

Det framhölls till en början från tillverkaren utlovad mindre viktuppgång, däremot såg man många ungdomar gå upp i vikt av aripiprazol när det kom till bruk allmänt och kan då förekomma bland nyinsjuknade i psykos.[13]

Preparatet har god effekt vid såväl positiva schizofrena symtom som vid akut mani och kan även minska depressiva symtom vid denna diagnos.

Farmakologi[redigera | redigera wikitext]

Bakgrund, inspirerade teorier[redigera | redigera wikitext]

En tredjedel av personer med schizofreni svarar inte på antipsykotika som inte är Klozapin, trots höga nivåer av dopamin D2-beläggning. De svarar inte heller på manipulationer som tappar presynaptisk dopamin heller. Implikationen är att för ett betydande antal patienter involverar den patofysiologiska grunden för deras symtom mer än dopaminergt överskott, eller kan vara relaterat till dopaminerg dysfunktion. Har visat att dopaminsyntesförmåga verkar höjdes hos individer med en behandlingsresponsiv sjukdom men inte hos behandlingsresistenta patienter. Detta är i överensstämmelse med tidigare fynd som fann att ökad synaptisk dopamin var förutsägbar för behandlingssvar. Sammantaget antyder detta att det kan finnas en “icke-dopaminerg” underart av schizofreni. Även om dopaminerg dysfunktion har kopplats till negativa och kognitiva symtom, och det finns troliga mekanismer för att förklara detta, har kausalitetsriktningen ännu inte fastställts. Dessutom ger utmaningsstudier bevis på att dopaminhöjning, om än till suprafysiologiska nivåer, minskar negativa symtom. vilket inte överensstämmer med en enkel modell av presynaptisk dopamin-dysregulering som ligger bakom negativa symtom. Detta kan redovisas av hypotesen att det finns regionala selektiva förändringar, med låg kortikala dopamin som står för negativa och kognitiva symtom. Trots detta är effekterna av dopaminantagonister och partiella agonister på kognitiva försämringar och negativa symtom i bästa fall blygsamma i klinisk praxis.[14]

Farmakodynamik[redigera | redigera wikitext]

Aripiprazol blev början på en kommande generation efter en ny farmakologisk profil.[15]

Aripiprazol är en arylpiperazin-kinolinon som har fått en stor uppmärksamhet i kliniska och grundläggande vetenskapslitteraturer. Dock så är medlets effektivitet inte större än andra generationens antipsykotiska läkemedel eller första generationens, inte ens på negativa symtom av schizofreni. Aripiprazol har hög affinitet till alfa1, alfa2 och till histamin H1-receptorerna. Fastän, insats till dessa mål för antipsykotisk effekt är inte riktigt känd eller klarlagd.[16]

Aripiprazol har en signifikant affinitet till 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C och till 5-HT7-receptorer. Alla tros ha en viktig roll i patofysiologin och farmakoterapin för schizofreni.[16]

Aripiprazol stimulerar 5-HT2A-receptorn, dvs. aktiverar 5-HT2A-receptorn.[16] Forskning har visat att 5-HT2A-aktivering kan inducera visuella hallucinationer.[17]

Aripiprazol kan både stimulera och blockera 5-HT2C-receptorn, vid hög serotonergisk aktivitet i hjärnan så blockeras 5-HT2C-receptorn av aripiprazol, och då ge viktökning[18][19][20], kan särskilt då inträffa om Aripiprazol används samtidigt ihop med serotoninhöjande antidepressiva preparat.[18][19][20] Om det sker stimulering av 5-HT2C-receptorn kan det möjligen minska risken för viktökning eftersom stimulering av 5-HT2C kan leda till minskad aptit.[16]

Aripiprazol kan stimulera 5-HT7-receptorn.[21]

Hypotesen avseende verkningsmekanismen är att "lagom" balans mellan blockering och stimulering av dopamin D2-receptorn skall leda till färre extrapyramidala bieffekter (EPS) och möjligen bättre effekt mot de så kallade negativa psykossymptomen.[2] "Lagom" balans mellan blockering och stimulering av dopamin D2-receptorn, förekommer genom att aripiprazol stimulerar presynaptiska dopamin D2 och blockerar postsynaptiska dopamin D2. Alltså viss "site" på dopamin D2 är det agonist på, men potent antagonist på andra "siter" av dopaminet D2. Det leder till mindre risk för EPS, bättre effekt mot de så kallade negativa psykossymptomen och den kraftiga aktiveringen av 5-HT1A – är en väldigt relevant anledning för mindre förekomst av extrapyramidala bieffekter.

Partiell agonism vid dopamin D2-receptorerna har visats normalisera dopaminerg aktivitet i områden där dopaminaktiviteten kan vara hög eller låg, som i mesolimbiska och mesokortikala områdena av den schizofrena hjärnan, respektive. Det är dock svårt att säga innan behandlingen hur användaren kommer att reagera, och hur GABA-systemet påverkas i hjärnan. Det är svårt att fastställa att agonisten går partiellt med dopamin D2-receptorn, och att GABA-systemet hämmas istället för att utjämnas. Det kan få konsekvenser som att patienten får en plötslig mani, eller för att vid lång behandling gå ned i depression på grund av obalans i GABA-systemet och obalans i dopamin nivåerna orsakad av den moderata 5-HT1A-receptorn. Användaren kan till exempel då känna ett leende på sina läppar, utan att känna glädje- som resultat av obalans i GABA-systemet.

Aripiprazol är känd som stabiliseraren och balanserar snarare än att bara bromsa. Substansen vid låga dopaminnivåer, stimulerar dopaminreceptorerna (bland annat D2) eftersom den är partiell agonist där men kan även få ner D2-receptorer. Den är omvänd agonist till 5-HT2B-receptorn, vilket innebär att den framkallar motsatt effekt än en normal agonist. Affiniteten/interaktionen för 5-HT2B-receptorn i serotonin med aripiprazol är hög. Aktivering av 5-HT2B-receptorn har med G-proteinet att göra. När 5-HT2B är aktiverad, leder det till aktivitet vid G-proteinet (G-proteinet omplaceras vilket ibland kan skapa instabilitet, eftersom påverkat G protein påverkar hur andra egenskaper kommunicerar). Dopaminet D1 och D2:s kommunikation har sin roll igenom G proteinet bland annat. Inaktivering av hämmande för G proteinet leder till ökning av dopamintransmission. Onormalt hög dopaminergt transmission har kopplats till psykos och schizofreni. Det som händer med aripiprazol är att det hämmar ständiga omplaceringar av G proteinet, håller ordning vilket i sin tur även påverkar balansen, nivåerna samt kommunikationen.

Aripiprazol verkar genom att modulera neurotransmissionsöveraktivitet av dopamin, vilket tros minska schizofreni-symtom.[22]

Övrigt[redigera | redigera wikitext]

Aripiprazol ökar nivåerna av BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) och PSD-95 (postsynaptic density protein 95) .

Aripiprazol ökar NADPH nivåerna i PC12 cellerna genom att minska ROS generationerna. Pyruvatkinas aktivitet blev förbättrad av Abilify. Dessa observationer indikerar att Abilify eventuellt har en farmakologisk överlägsenheten gentemot Klozapin och haldol i ROS-generationen och justeringen av de glykolytiska vägarna.

Verkningsmekanismen för aripiprazol är att den binder till flera olika receptorer på ytan av nervcellerna i hjärnan. Detta påverkar de signaler som överförs mellan hjärncellernas så kallade signalsubstanser; kemiska ämnen som gör det möjligt för nervcellerna att kommunicera med varandra men som främst stimulerar aktivitet och normaliserar all dopaminaktivitet.[23]

Nobelpristagaren Arvid Carlsson uppger att genom att blockera receptorn för dopamin så kan aripiprazol därigenom dra ner på överaktiviteten i dopaminsystemet vid schizofreni. Omvänt kan det höja aktiviteten i systemet när dopaminhalten är så låg att dopaminreceptorerna får otillräcklig stimulans.[24]

Farmakokinetik[redigera | redigera wikitext]

Aripiprazol har linjär kinetik med en eliminationshalveringstid på 72 timmar.[25][26] Jämviktskoncentration inträder inom omkring 14 dagar. Maximal plasmakoncentration uppnås 3-5 timmar efter tablettintag.

En aktiv metabolit av aripiprazol, dehydroaripiprazol har en halveringstid på 90 timmar.[16]

Biotillgängligheten vid tablettintag är 87%. Läkemedlet metaboliseras i levern (dehydrogenation, hydroxylation och N-dealkylation). Den aktiva huvudmetaboliten är dehydro-aripiprazol med en eliminationshalveringstid på omkring 94 timmar. Det ursprungliga läkemedlet utsöndras bara spårvis, och metaboliterna, vare sig aktiva eller inte, utsöndras via avföring och urin.

Aripiprazol metaboliseras av cytokrom P450 isoenzymer 3A4 och 2D6. I enlighet med detta kan aripiprazol interagera med mediciner som kan inhibera (till exempel paroxetin, fluoxetin) eller inducera (till exempel karbamazepin) dessa metabola enzymer och kan därmed öka eller minska plasmakoncentrationerna av aripiprazol.

Kemi[redigera | redigera wikitext]

Aripiprazol är ett arylpiperazin quinolinon derivat[27] och är kemiskt besläktat med Nefazodon, Etoperidon och Trazodon. Aripiprazol har en kolatom i quinolinon ringsystemet.

Effektivitet[redigera | redigera wikitext]

I en jämförande studie från 2013 där 15 antipsykotiska mediciner studerades avseende effektivitet i behandling av schizofrena symtom, uppvisade aripiprazol standard effektivitet.[28]

Vid behandling med medlet höll sig 66% av deltagarna friska på aripiprazol och 34% av deltagarna återinsjuknade i psykossjukdom.[29]

Biverkningar[redigera | redigera wikitext]

Vanliga biverkningar är sömnsvårigheter och akatisi samt högt blodsocker.[30][31][31][32] Extrapyramidala symptom förekommer också.

Namn[redigera | redigera wikitext]

Handelsnamn för substansen aripiprazol är bland annat Abilify.

Referenser[redigera | redigera wikitext]

Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från en annan språkversion av Wikipedia.

Noter[redigera | redigera wikitext]

  1. ^ [a b] ”Läkemedel som stabiliserar dopamin godkänt mot schizofreni”. Läkemedel som stabiliserar dopamin godkänt mot schizofreni. http://www.dagensmedicin.se/artiklar/2004/06/08/lakemedel-som-stabiliserar-dopamin-godkant-mot-schizofreni/. 
  2. ^ [a b] https://janusinfo.se/download/18.691fcf616219e10e93da8/1535626601007/aripiprazol_hela_050916.pdf
  3. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5495458/
  4. ^ ”Ny medicin inte bättre mot schizofreni - DN.SE”. Ny medicin inte bättre mot schizofreni - DN.SE. 20 september 2005. http://www.dn.se/arkiv/sverige/ny-medicin-inte-battre-mot-schizofreni/. 
  5. ^ [a b c d] Company, Bristol-Myers Squibb. ”Bristol-Myers Squibb and Otsuka Announce Commercialization Agreement For Aripiprazole”. www.prnewswire.com. Arkiverad från originalet den 2016-10-31. https://web.archive.org/web/20161031085146/http://www.prnewswire.com/news-releases/bristol-myers-squibb-and-otsuka-announce-commercialization-agreement-for-aripiprazole-74479187.html. Läst 30 oktober 2016. 
  6. ^ [a b c d e] ”Otsuka's Antipsychotic Abilify® Is Approved in Japan, January 23, 2006 - Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.”. www.otsuka.co.jp. https://www.otsuka.co.jp/en/company/newsreleases/2006/20060125_1.html. 
  7. ^ ”Aripiprazole - Bristol-Myers Squibb/Otsuka Pharmaceutical - AdisInsight”. adisinsight.springer.com. http://adisinsight.springer.com/drugs/800001612. 
  8. ^ http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/obdetail.cfm?Appl_No=021436&TABLE1=OB_Rx
  9. ^ ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 13 mars 2016. https://web.archive.org/web/20160313203148/http://health.gov.au/internet/main/publishing.nsf/Content/foi-disc-log-2012-13/$File/FOI%2030-1213%20Document%202%20-%20As%20released.pdf. Läst 4 augusti 2016. 
  10. ^ https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/abilify-epar-summary-public_sv.pdf
  11. ^ ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 18 augusti 2010. https://web.archive.org/web/20100818024101/http://www.tlv.se/Upload/Beslut/BES_040609_abilify.pdf. Läst 2 augusti 2016. 
  12. ^ ”Abilify patentet har gått ut i Sverige”. Bli friskare, bli Viskare!. http://www.viska.se/index.php/nyheter1/334-lakemedel/5888-abilify-patentet-gar-ut-20-april-i-usa. 
  13. ^ https://www.lakemedelsvarlden.se/antipsykotiska-ger-viktokning-hos-unga/
  14. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  15. ^ ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 26 maj 2021. https://web.archive.org/web/20210526121512/https://janusinfo.se/behandling/nyalakemedel/arkiv/nyalakemedelarkiv/aripiprazolnyttantipsykotikumsomintearbattreanhaloperidol.5.691fcf616219e10e93d0d.html. Läst 26 maj 2021. 
  16. ^ [a b c d e] Lemke, Thomas L.; Williams, David A. (24 januari 2012). ”Foye's Principles of Medicinal Chemistry”. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. https://books.google.se/books?id=Sd6ot9ul-bUC&pg=PA465&lpg=PA465. 
  17. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30288594
  18. ^ [a b] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23469329/
  19. ^ [a b] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3583771/
  20. ^ [a b] https://www.researchgate.net/publication/235883387_Aripiprazole_Partial_Agonism_at_5-HT2C_A_Comparison_of_Weight_Gain_Associated_With_Aripiprazole_Adjunctive_to_Antidepressants_With_High_Versus_Low_Serotonergic_Activities
  21. ^ https://ajp.psychiatryonline.org/doi/pdf/10.1176/appi.ajp.2007.07071043
  22. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2958217/
  23. ^ http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002755/WC500156106.pdf
  24. ^ ”Hopp om ny hjärnmedicin”. Hopp om ny hjärnmedicin. 25 april 2008. http://www.unt.se/nyheter/uppsala/hopp-om-ny-hjarnmedicin-302530.aspx. 
  25. ^ Yatham, Lakshmi N.; Kusumakar, Vivek (14 februari 2011). ”Bipolar Disorder: A Clinician's Guide to Treatment Management”. Bipolar Disorder: A Clinician's Guide to Treatment Management. Taylor & Francis. https://books.google.se/books?id=_X0QlkEPR9AC&pg=PA500&lpg=PA500#v=onepage&q&f=false. 
  26. ^ Martin, Andres; Scahill, Lawrence; Kratochvil, Christopher (14 december 2010). ”Pediatric Psychopharmacology”. Pediatric Psychopharmacology. Oxford University Press, USA. https://books.google.se/books?id=JbERDAAAQBAJ&pg=PA315#v=onepage&q&f=false. 
  27. ^ https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB8210870.htm
  28. ^ Leucht, Stefan; Cipriani, Andrea; Spineli, Loukia; Mavridis, Dimitris; Örey, Deniz; Richter, Franziska; Samara, Myrto; Barbui, Corrado; et al. (2013). ”Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis”. The Lancet 382 (9896): sid. 951–62. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3. PMID 23810019. 
  29. ^ Läkemedelsverket. ”Abilify (aripiprazol) - Läkemedelsverket / Swedish Medical Products Agency”. lakemedelsverket.se. https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Monografier-varderingar/Monografier-Humanlakemedel/Humanlakemedel-Arkiv/Abilify-aripiprazol/.  Arkiverad 25 januari 2018 hämtat från the Wayback Machine.
  30. ^ ”Abilify - FASS Allmänhet”. www.fass.se. http://www.fass.se/LIF/product?nplId=20040607006245. 
  31. ^ [a b] ”Aripiprazole: MedlinePlus Drug Information”. medlineplus.gov. https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a603012.html. 
  32. ^ ”Abilify - Reported Adverse Drug Reactions - drug-data.com”. drug-data.com. http://drug-data.com/drugs/A/abilify.html.