Klozapin

Från Wikipedia
Hoppa till navigering Hoppa till sök
Klozapin
Strukturformel
Molekylmodell
Systematiskt namn8-klor-11-(4-metylpiperazin-1-yl)- 5H-dibenso[b,e][1,4]diazepin
Övriga namnClozapine
Leponex
Clozaril
Zaponex
Kemisk formelC18H19ClN4
Molmassa326,823 g/mol
CAS-nummer5786-21-0
SMILESCN1CCN(CC1)/C2=N/c4cc(Cl)ccc4Nc3ccccc23
Egenskaper
Löslighet (vatten)Olöslig
Smältpunkt183 °C
SI-enheter & STP används om ej annat angivits

Klozapin (engelska: clozapine) är ett atyptiskt antipsykotiskt läkemedel.[1] Klozapin säljs även under handelsnamnet Leponex.[2] Andra förekommande handelsnamn är Clozaril och Zaponex.

Klozapin finns bland annat i USA och Sverige sedan 1990.[3][4][5] Medlets patent utgick 1998[6] och generika började tillverkas med substansen.

Klozapin fick en trög start eftersom det togs bort från marknaden på grund av läkemedelsinducerad agranulocytos med flera påkomna dödsfall.[7] Utvecklaren blev tvungen att forska djupare i medicinen för fastställa dess säkerhetsprofil.

Det framkom dock att Klozapin fungerar väl vid behandlingsresistent schizofreni, cirka 60% av dem som anses behandlingsresistenta svarar på Klozapin,[8] vilket bidrog till att Klozapin kunde återintroduceras (som ett livskraftigt antipsykotikum) och med kravet för användaren att blodprovskontroller tagas regelbundet, dvs. följa upp blodbilden varje vecka under de första 18 veckorna och därefter fortsättningsvis, men en gång varje månad.[9][10][11]

Läkemedlet intas oralt och finns endast som tabletter. Medicinen är receptbelagd.[12]

Klozapin "upptäcktes" på 1950-talet[13][14] vilken patenterades i slutet av 1950-talet i Schweiz.[15][16]

Klozapin är klassificerat som ett atypiskt antipsykotikum och ska vara det första medel som är detta.[17] Det var först att fått termen "atypisk" eftersom, i motsats till typiska antipsykotika, det inte ger betydande extrapyramidala bieffekter, höjer inte prolaktinnivåerna och inducerar inte tardiv dyskinesi efter långvarig användning.[18][19]

Klozapin betraktas som den allra effektivaste antipsykotikan som är tillgänlig[20][21], och har en ovanlig och rätt unik farmakologisk profil[22][23], som inte många antipsykotika.[24][25]

Klozapin registrerades i Sverige den 17 mars 1989.[26] Försäljningstillstånd beviljades på nytt i december 1990.[27] Det sattes in ifall behandling med två kemiskt obesläktade neuroleptika ej givit klinisk respons.[28]

Syntetiseringen och historia[redigera | redigera wikitext]

Klozapins första grundsten börjar genom Imipramin, som syntetiserades 1951.[29] Imipramin tillhör gruppen tricykliska antidepressiva, (TCA). Bortsett från så kallade MAO-hämmare var imipramin det första antidepressiva preparatet.[30]

Klozapin skapades på 1950-talet från Imipramin och är en Imipramin-analog.[31]

Ungefär 25–60 procent av patienterna som behandlas för schizofreni i Kina får Klozapin. Klozapin var 2008 Kinas mest använda schizofrenimedicin.[32]

År 2008 var det endast 4,4% av de med schizofreni i USA som behandlas med Klozapin, det är ett sällsynt preparat i USA.[33]

Kemi[redigera | redigera wikitext]

Klozapin har den kemiska formeln C18H19ClN4.[34]

Klozapin skapades från Imipramin som en kemisk "Imipramin-analog".[35][36][37]

Klozapin är också strukturellt kemiskt nära besläktat med Loxapin.[38]

Viktig kemisk egenskap för Klozapin – är halogenatomen.[39] Halogenatomen finns i dess molekyl.[40] Halogenatomen finns dock inte med i Olanzapin.[41]

Det har fastslagits att de kemiska egenskaperna hos klozapin är ansvarigt för toxiciteten som ses med att kunna inducera agranulocytos.[42] Det har visat sig att Quetiapin som har strukturell analogi av Klozapin men som fick omdragen molekylär struktur visade sig sakna att kunna orsaka agranulocytos.[43] Denna kännedom om var problemet låg med agranulocytos för Klozapin möjligjorde rationell design av nya analoger – som inte orsakar agranulocytos.[44]

Vidtagande på grund av agranulocytos[redigera | redigera wikitext]

Sandoz var aktiva i ärendet om att göra Klozapin ej fortsatt tillgänglig i världen, vid överenskommelse, från sommaren 1975. Vid överenskommelse sommaren 1975 beslutades att Klozapin skulle tas bort från marknaden.[45] Sandoz kom att bedriva en grundlig utredning i Finland. Man besökte de sjukhus där dödsfall hade inträffat. De grävde fram patienternas papper ur dammiga arkiv och gick igenom allt. Vissa av sjukhuspersonalen blev upprörda med vilken rätt man grävde i deras arkiv. Man kontrollerade till och med om patienterna bott på den soliga sidan av byggnaden – man började få idéer om att ljuset kan ha gjort läkemedlet farligt. Man trodde att hud som exponerats för direkt solljus medförde sidoeffekten som följd av medicineringen.

Forskargruppen genomförde arbetade nästan dygnet runt hela sommaren och hade inte tid med att ta semester. Det kom att resultera i en 273 sidor lång rapport - och flera publikationer. Klozapin användes dock med specialtillstånd för enskilda patienter sedan 1980[46], ända tills att försäljningstillstånd beviljades på nytt i december 1990.[47] Den 6 december 1990 fanns uppgift om att patentet för Leponex skulle löpa ut 1994[48], men det kom i själva verket att ske år 1998[49] och generika började komma med substansen. Regel är – användning av klozapinet kräver särskild uppföljning av patienten, med bloduppföljning.[50] Största prioriteten för Klozapin är vid behandlingsresistent schizofreni.

Effektivitet[redigera | redigera wikitext]

Klozapin är det atypiska neuroleptikum som har den kända bästa effekten mot psykoser av alla neuroleptika[20][51], men en sämre stämningsstabiliserande effekt[ifrågasatt uppgift], varför det används vid bipolärt syndrom i mindre utsträckning än andra läkemedel ur samma grupp.

Klozapins utsträckning är begränsad, jämfört med Olanzapin.[52][53] Dock flera klozapinbehandlade schizofrena patienter kan väntas en förutsättning för lång livslängd.[54][53]

Cirka 400 milligram av Klozapin visade sig vara överlägset Zotepin och Risperdal.[55] Det sägs att Klozapin har bäst effekt mot hallucinationer och de försvinner hos 80%.

Enligt en studie 2013 i en jämförelse av 15 antipsykotiska mediciner i effektivitet i behandling av schizofreniska symtom, var klozapin rankat först. Den demonstrerade väldigt hög effektivitet, 25% högre effektivitet än amisulprid (2:a), 33% högre effektivitet än olanzapin (3:e), och var dubbelt så effektivt som haloperidol, quetiapin och aripiprazol.[20]

Vid en klinisk studie var responsgraden 57,9 procent för olanzapin och 60,8 procent för Klozapin. Klozapin hade något högre responsgrad än olanzapin.[56] Även i klinisk studie visade sig Klozapin effektivare än olanzapin för reducering av självmordsbeteende bland personer med psykossjukdomar.[57] Däremot har Klozapin allvarliga säkerhetsbrister.[58]

Behandlingsresistens[redigera | redigera wikitext]

En förpackning Klozapin.

Klozapin används för patienter med schizofreni som inte svarat på minst två andra antipsykotiska läkemedel och kan ibland vara den sista utvägen.[59] Trots att det är väldigt många år sedan så är Klozapin än idag, bäst för behandlingsresistenta patienter.[60]

Andra sjukdomar[redigera | redigera wikitext]

Klozapin har i mindre studier visat god effekt vid terapirefraktär bipolär sjukdom men det saknas kontrollerade studier.[61] I en SBU-rapport från 2015 fann man inga randomiserade kontrollerade studier för användning av klozapin vid underhållsbehandling av bipolär sjukdom.[61]

Det finns några mindre observationsstudier där klozapin antingen getts som monoterapi eller som tilläggsbehandling till annan stämningsstabiliserande medicinering åt en selekterad grupp svårt sjuka patienter som inte uppnått symtomreduktion på sedvanlig behandling med litium, antiepileptika eller andra antipsykotiska läkemedel.[61]

Trots avsaknad av randomiserade kontrollerade studier finns visst underlag för att klozapin har en återfallspreventiv effekt vid behandling av patienter med bipolär sjukdom som inte svarar på sedvanlig behandling med klassiska stämningsstabiliserande eller antipsykotiska läkemedel.[61]

Farmakologi[redigera | redigera wikitext]

Klozapin har en ovanlig och rätt unik farmakologisk profil[62][63], som inte delas av de flesta antipsykotika. Vilka kan nämnas såsom dopamin D1 agonistisk aktivitet,[64] kunna höja muskarinerg aktivitet, frisätta glutamat[65] och aktivering av NMDAR samt en ovanligt stark antagonistisk effekt av dopamin D4-receptorn.[66]

Verkningsmekanism är kort sagt att Klozapin normaliserar aktivitet i hjärnan - som anses blivit påverkad vid schizofrenisjukdom.

Till exempel att dopamin D4-receptortätheten blir markant ökad 6 gånger (vid schizofreni)[67] och så blir dopamin D4-receptorn stoppad/blockerad.[68][69][70] Och dopamin D1-receptortätheten blir minskad och dopamin D1-receptorn blir stimulerad.[71][72]

Dopamin[redigera | redigera wikitext]

Antipsykotisk effekt redan vid ~40% blockad av dopamin D2-receptorerna.[73][74] Dvs. Klozapin har en 40% ockupans på dopamin D2-receptorn – men effekt kan redan tillkomma.[75][76]

På dopamin D4 sker det utknockning. Dopaminreceptorn D4 får inte vara där, utan måste ut. Den potentiella relevansen av dopamin D4-receptorn framhävdes initialt av post mortem-arbete som visade en 6 gånger ökning av dopamin D4-receptortätheten vid schizofreni. Denna konstatering tycktes ha särskild relevans med tanke just på Klozapins unika kliniska egenskaper och dess höga bindningsnivå till dopamin D4-receptorn.[77][78] Klozapin kan ha så högt som många gånger högre bindningsaffinitet för dopamin D4-receptorerna än för de andra dopaminreceptorerna.[79]

Det har också setts att en dopaminreceptor inte finns någon antagonismen i någon som helst grad, utan just dopamin D1-receptorn byggs upp genom att bli stimulerad.[80] Och detta ska vara en farmakologisk egenskap som skiljer Klozapin från den mesta antipsykotikan.[81] De tidigaste rapporterna, menade på en minskad dopamin D1-receptortäthet vid schizofreni.[82][83] Att Klozapin är en agonist på dopamin D1 gör att Klozapin är följsam och ett lämpligt alternativ för personer som har Parkinsons sjukdom (och fick senare ett godkännande för detta).[84] Det är från agonismen på dopamin D1 som den antidepressiva effekten härrör av Klozapin.[85]

Serotonin[redigera | redigera wikitext]

Klozapin är en 5-HT2A-receptorantagonist och är en egenskap som är grundläggande för atypiska antipsykotika och ger Anti-EPS. Blockad av 5-HT2A har inom viss farmakologilitteratur angående receptorer kunna leda till viktuppgång och sedering, men den serotoninerga rollen för antipsykotika är debatterad.[86][87] Forskning har visat att 5-HT2A-aktivering kan inducera visuella hallucinationer.[88] På serotoninreceptorn 5-HT2B finns det rätt kraftig blockad. Serotoninreceptorn 5-HT2C inte på samma sätt en kraftig blockad, 5-HT2C-receptorn definierades vid namn 5-HT1C-receptorn på äldre dagar och denna receptor blockeras inte kraftfullt med Klozapin.

Klozapin aktiverar på 5-HT1A i medelfrekvens (ger Anti-EPS). Det är antagonist vid 5-HT3-receptorn.[89] Inducera (stimulera) 5-HT3 sägs kunna leda till psykoser.[90][91] Klozapin är inte potent för 5-HT6[92], som Olanzapin är.[93]

Antihistaminerg effekt[redigera | redigera wikitext]

Klozapin är väldigt förstärkt vid de histaminerga egenskaperna.

Anti-alfa-adrenerg effekt[redigera | redigera wikitext]

Klozapin är en potent Alfa1A[94] och Alfa1B-antagonist[95] (alfa1-adrenoreceptorerna) och har sin betydelse för dess funktionella profil och denna egenskap delas inte av Olanzapin. Hjärtat kan slå snabbare (hjärtklappning) p.g.a blodtryck sänkes (hjärtat försöker höja blodtrycket genom att slå ännu snabbare). Klozapin är väldigt betydelsefull för alfa2 “site”.[96]

Muskarinreceptorer[redigera | redigera wikitext]

Klozapin bygger på teorier av "den kolinerga hypotesen".[97] Man har sett ett minskat antal muskarinerga receptorer i stora delar av hjärnan hos obehandlade schizofrena.[98] Man har sett lovande studie med en muskarin M1-agonist, Xanomelin, samtidigt som muskarin M1‐antagonistiskt medel verkar kunnat förvärra psykos.[99] Klozapin är agonist på (stimulerar) muskarin M1-receptorn. Höjer muskarinerg aktivitet.

Det finns risk för diabetesutveckling p.g.a hög antagonistverkan på muskarin M3.[100] I kliniska studier med patienter så var förekomsten av förstoppning högre med M3-selektiva muskarinantagonister.[101] (förstoppning är tillföljd av antikollinerg förekomst).[102]

Kraftig aktivering av muskarin M4[103][104][105] leder till ökad salivmängd[106][107] som oftast är "vattnig" och under nattetid kan man dräggla ner sömnkudden (munnen fylls påtagligt av saliv).

Effekter på kroppen[redigera | redigera wikitext]

Vid höjd kroppstemperatur kan man få ibland svettning.

Svettningar och dregglingar beror bidragande också på att Klozapin ökar nervtransmittorn acetylkolin (bland annat hos djurstudier indikeras denna aktivitet[108]), och beror alltså inte endast på agonismen som finns på muskarin M4-receptorn.

Med Olanzapin brukar man bli lösare i näsan så man får rinnande näsa, emellertid i fallet med Klozapin brukar man istället få nästäppa, man får fyllning hårt i näsan.

GABA-receptorer[redigera | redigera wikitext]

Klozapin blockerar GABAA-receptorn.[109][110][111][112]

Nikotinreceptorer[redigera | redigera wikitext]

Klozapin hämmar funktionen av Alfa 7-nikotinerga receptorer uttryckta i xenopus-oocyter och i hippokampala neuroner. Det påverkar uttrycket av olika subenheter av NMDA-receptorn, påverkar dessa receptorers egenskaper.[113]

Arousal[redigera | redigera wikitext]

Klozapin har arousal-reaktionshämmande effekter.[114]

hERG[redigera | redigera wikitext]

Klozapin blockerar potassium channel hERG.[115][116][117] Sådan aktivitet har framförts att kunna inducera förlängt QT-intervall.[118]

Glutamat och kynurensyra[redigera | redigera wikitext]

Men vad som är viktigt med Klozapin är också en potent väldigt utförlig mekanismen på glutamat. Och det verkar bland annat via den glutaminerga nervtrafiken, som anses sänkt vid schizofreni.

Excitatorisk neurotransmission i hjärnan är främst glutamatergisk, med glutamatergiska neuroner som använder mellan 60 och 80 procent av den totala metaboliska aktivitet i hjärnan.[119][120] Över 60% av nervcellerna i hjärnan, inklusive alla kortikala pyramidala neuroner, är glutamatergiska.[121] Det har bland annat påståtts att ämnet kan ge reaktioner som huvudvärk, illamående och även svettning.[122][123] Glutamatsystemet är ett signalsystem som står för en större del av hjärnans kommunikation[124] (glutamatsystemet är det största signalsystemet i hjärnan).[125][126]

Ökade kynurensyra-nivåer framkallar ”schizofreni-liknande” beteende. Kynurensyra tillverkas och finns i hjärnan hos alla människor i något lägre koncentrationer. Läkemedel som ökar koncentrationen av kynurensyra kan ge hallucinationer som biverkan. Läkemedel som sänker halterna av kynurensyra har också antipsykotiska effekter.[127]

Vid schizofreni är halten av kynurensyra förhöjt i hjärnan och så även dopaminaktiviteten när kynurensyra är förhöjt (drastiskt ökar halterna av signalsubstansen dopamin vilket man menar framkallar psykossymptom). Kynurensyra blockerar NMDA-receptorer på glycin modulerande-site, dvs den glutaminerga nervtrafiken, som anses sänkt vid schizofreni.

Klozapin verkar genom att stimulera det ”site” på NMDA-receptorn som kynurensyra blockerar.[128]

Kynurensyra (ökade endogena nivåer av kynurensyra/förhöjda halter av den kroppsegna substansen i centrala nervsystemet) ökar dopaminaktiviteten i hjärnan genom att blockera NMDA-receptorer på glycin-site. Klozapin verkar genom aktivering av glycin-sitet på NMDA-receptorn.[129]

Det har en agonistverkan på glycin-platsen. Det vill säga: Klozapin är en blygsam hämmare av SNAT2, vilket ökar synaptiska glycinnivåer och därmed också aktiverar sitet på NMDA-receptorer från kynurensyran.[130] Glycin är en ko-agonist för exciterande NMDA-receptorer i hjärnan. Det har pågått forskning om läkemedel som påverkar glycinnivåerna i hjärnan skulle kunna användas som behandling vid schizofreni.

Forskare har hävdat att "nyckeln till effekten för klozapin", skulle kunna komma från kombination av dopaminantagonism och ökad glycin samt även roll för dess molekyl (kemisk egendom) - men att det då också säkert medför säkerhetsrisker (såkallat "toxicitet" för substansen).

NMDA-receptorer (jonkanalkopplad receptor för glutamat) verkar fungera sämre hos personer med schizofreni.[131] Klozapin underlättar NMDAergisk neurotransmission (främjar NMDA trafficking) genom ett sätt att aktivera proteinkinas C.[132][133][134]

Klozapin ökar serum L-glutamatnivåerna i mPFC[135] (medial prefrontala cortex) och verkställer aktivering av NMDA-receptorn.[136][137][138][139][140][141] Genom att öka signalämnet glutamat så aktiveras NMDA-receptorn[142][143] (dvs. NMDA-receptorer aktiveras av signalämnet glutamat).[144][145]

Glutamatfrisättning med klozapin aktiverar NMDA-receptorn för att förmedla “c-Fos-induktion”.[146]

Aktivering av NMDA-receptorer kräver närvaro av aminosyran glycin.[147] Aktivering av NMDAR kräver glycin och glutamat[148], vilka båda glycin och glutamat induceras med Klozapin.

Hög halt glutamat kan ge tydliga reaktioner som huvudvärk, illamående och även svettning (i form av kallsvettig).[149][150] Dessutom annan aktivitet samtidigt som aktiveringen av muskarin M4-receptorn[151], antagonist vid alfa2 “site”[152] och ökning på nervtransmittorn acetylkolin[153] gör att svettning och dregling kan bli mycket påtaglig, speciellt när koncentrationen av Klozapin i blodet är som högst, som efter intag inför nattetid.

Klozapin frisätter D-serin. D-Serin är ännu mer potent än glycin – som en endogen ko-agonist för exciterande NMDA-receptorer i hjärnan.[154][155] Brister i omsättningen av D-serin har påvisats hos personer som lider av schizofreni.[156]

Klozapin förhindrar nedsatt NMDA-"receptoruttryck" orsakat från NMDA-receptorantagonister.[157]

De II glutamat metabotropa receptorerna uppregleras i främre prefrontala cortex med Klozapin.[158]

Avsaknad aktivitet[redigera | redigera wikitext]

Klozapin binder inte till sigma-1 receptorn (σ1) eller sigma-2 receptorn (σ2).[159] Det binder inte till beta-adrenerga receptorer och har inget känt betydande samspel med PSD-95 (postsynaptic density protein 95). Det finns ingen sedd aktivitet vid natriumkanaler (sodium channels). Det är inte studerat hur och om Klozapin verkar via AMPA-receptorn.

Glutamat och schizofreni, kännedom[redigera | redigera wikitext]

Deltagandet av glutamatergiska mekanismer i schizofreni har antagits i många år. Det finns rapporter så långt tillbaks som år 1949 om patienter med schizofreni som behandlas med glutaminsyra. En av de tidigaste rapporterna om glutamatergiska avvikelser hos levande patienter var upptäckten av minskade CSF-glutamatnivåer hos patienter med schizofreni. Trots tidig optimism misslyckades andra grupper med att replikera detta resultat. Dock, sedan den tiden har det en växande mängd bevis för förändringar i andra aspekter av glutamatergisk neurotransmission vid schizofreni. Glutamathypotesen om schizofreni formulerade ursprungligen att det fanns ett enkelt underskott i glutamatergisk neurotransmission i tillståndet. Senare, denna teori har modifierats och utvecklats under åren och även om många glutamatreceptorer har varit inblandade, är den rådande hypotesen för den primära involveringen av NMDA-receptordysfunktion. Studier efter mortem ger bevis för förändringar av glutamatergisk funktion vid schizofreni. Den potentiella rollen för glutamat i patofysiologin för schizofreni stöds också av den senaste genetikens fynd. GRIN2A som kodar för en NMDA-receptorsubenhet visade sig vara associerad med schizofreni, liksom SRR som spelar en nyckelroll i vägar som leder till aktivering av NMDA-receptorn. Neuroimaging-studier av glutamatergisk funktion i psykos började senare än studierna på dopaminsystemet. Ändå finns det en betydande mängd bevis från studier av effekterna av ketamin på hjärnfunktionen hos friska frivilliga, och studier av glutamatnivåer i hjärnan hos patienter med prodromal och första avsnitt psykos, och med schizofreni. En annan hjärnregion med växande bevis för glutamatergiska avvikelser vid schizofreni är caudatkärnan. Glutamat- och glutaminnivåer har rapporterats vara ökade hos individer med familjär risk för schizofreni, och individer med klinisk risk och omedicinerade patienter med psykos i första avsnitt har rapporterats ha ökat glutamat i detta hjärnregion, även om det verkar påverkas av behandling, med fyra veckors antipsykotiska läkemedel som leder till en normalisering av glutamatnivåer i caudat. Det har varit ett stort intresse för den möjliga användningen av 1H-MRS för att förutsäga behandlingsrespons vid schizofreni – med teorin att dåliga svarare på konventionella dopaminerga antipsykotiska behandlingar kan ha mer av en glutamatergisk grund för sin sjukdom. Det har nu gjorts ett antal studier som ger preliminärt stöd till denna hypotes. De fann nyligen att patienter med första episoden psykos som var dåliga svar på antipsykotiska läkemedel hade ökade nivåer av glutamat skalat till kreatin (Glu / Cr) i främre cingulatbarken jämfört med de patienter som hade svarat. På liknande sätt fann vi att patienter med etablerad behandlingsresistent schizofreni hade ökat anterior cingulat glutamatnivåer jämfört med kontroller och goda svarare. Ett problem med dessa studier är att uppgifterna förvärvades tvärsnitt, och det är därför inte möjligt att bestämma om de förhöjda glutamatåtgärderna i anterior cingulat var förknippade med behandlingsresistens, eller helt enkelt var en surrogatmarkör för ökad psykopatologi vid tidpunkten för läser in. Till exempel har det visats att panik inducerad av kolecystokinintetrapeptid leder till en akut ökning av uppmätt glutamat i främre cingulat, och det kan tänkas att en liknande mekanism kan uppstå hos patienter med symtom på schizofreni. Emellertid visade en ny longitudinell studie att baslinjen Glx / Cr (återspeglar kombinationen av GABA, glutamat och glutamin skalad till kreatin) i det främre cingulatet av omedicinerade patienter förutspådde efterföljande svar på antipsykotiska läkemedel, med omedelbara svarare med lägre Glx / Cr. Även om mentalt tillstånd kan modulera glutamatnivåer i främre cingulat kan denna åtgärd ändå vara en användbar markör för att förutsäga antipsykotisk respons. Längsstudier på patienter med första avsnitt krävs för att klargöra denna punkt. Flera bevislinjer pekar på att det finns glutamatergiska avvikelser vid schizofreni.[160]

Övrigt[redigera | redigera wikitext]

Klozapin aktiverar DNA-demetylering i hjärnan.[161][162] Sulpirid blev en senare antipsykotika som även tog efter detta.[163][164]

Det blir höga serumnivåer av BDNF.[165]

Kort sagt är Klozapin det första atypiska antipsykotikum och blockerar serotoninreceptorn 5-HT2A[166] och dopaminreceptorn D4 (dopamin D4-receptorn)[167][168][169] samt har en väldigt invecklad stor mekanismen på glutamat. Klozapin har förstoppning bland dess förekommande biverkningar.[170] Kraftig viktökning kan uppträda via Litium användning som haft. Litium påverkar hormonkörtlar.

Vad som är känt är att Alkohol hämmar glutamatsystemet[171][172], det är ett signalsystem som står för en större del av hjärnans kommunikation[173] (det största signalsystemet i hjärnan).[174][175] Alkohol hämmar glutamataktivitet i hjärnan[176] och stimulerar GABAsystemet (alkohol är agonist på GABA-receptorer och underlättar upptaget av dopamin).[177][178][179] Det finns det som kallas alkoholpsykos.[180] Klozapin stimulerar glutamatsystemet och blockerar GABAsystemet (blockerar GABAA-receptorn).[181][182][183][184]

Glutamat mekanismen av Klozapin togs inte vidare till annan antipsykotika. Därför kan möjligen Klozapin fortsätta verka om annan antipsykotika saknar att kunna ha verkan.

Farmakokinetik[redigera | redigera wikitext]

Halveringstid[redigera | redigera wikitext]

Efter engångsdos av 75 mg, var den genomsnittliga halveringstiden 7.9 timmar; halveringstiden ökade till 14.2 timmar när steady state uppnåddes genom att administrera dagliga doser av 75 mg under åtminstone 7 dagar.[185]

Klozapin ges vanligtvis i högre doser[186] och då är även halveringstiden längre.

Klozapins halveringstid sträcker sig mellan 4 till 66 timmar.[187][188]

Koffein[redigera | redigera wikitext]

Koffein i bland annat kaffe hämmar nedbrytningen av Klozapin i levern och höjer därför leponexkoncentrationen i blodet.

Klozapin metaboliseras bland annat av CYP1A2, därför kan koffein öka klozapin-nivåerna och det leda till biverkningar.[189]

Det kan vara viktigt att hålla samma koffeinmängd hela tiden eftersom det påverkar mängden leponex i kroppen, men om man slutar med kaffe kan det vara som att halvera leponexdosen mot tidigare när man kontinuerligt drack kaffe.[190][191]

Biverkningar[redigera | redigera wikitext]

Allvarliga biverkningar[redigera | redigera wikitext]

Klozapin är svårhögdoserat eftersom kramprisker föreligger via de högre doserna[192] (då doser över 450 mg).[193]

Allvarliga biverkningar som blev kända är gällande Hematologi-problem, blodsjukdom, livshotande tillstånd Agranulocytos, hos ~1-2% bland vuxna[194][195]; av de som tar läkemedlet[196] men som har risken möjligen 5% hos unga.[197] Därför får inte Klozapin finnas som depåinjektion för man måste direkt kunna få bort den från kroppen.

Andra allvarliga komplikationer med Klozapin är inflammation i hjärtat[198], Hjärtmuskelsjukdom[199] och Konvulsion[200] (allvarligt tillstånd av motoriska krampanfall).

Klozapin ger långsam tarm (förstoppning), vilket kan bli dödlig förstoppning. Studier har visat att 80% får en minskad tarmrörlighet av Klozapin.[201] Detta som inte får ignoreras, utan tar till behandling mot – som med laxeringsmedel (för tarmtömning) eller andra metoder som ökar tarmrörligheten för att motverka att förstoppningen blir farlig. Förstoppningen kan annars bli livsfarlig.[202][203]

Med Klozapin har det förekommit otillräckligt blodflöde och syre till hjärtmuskeln, vilket kan vara livshotande[204], men frekvensen av denna biverkning är okänd.[205]

Inflammation i hjärtat (myokardit) förekommer bland 3%[206] av dem som tar Klozapin[207] och det har inträffat dödsfall.[208]

Klozapin kan också orsaka endokardit[209], infektion som bärs med blodet som drabbar hjärtats klaffar, vilket klaffarna kan förstöras av infektionen – som kan göra situationen livshotande eftersom hjärtats pumpförmåga dramatiskt försämras. Men biverkningen är sällsynt.[210] Om detta inträffat kan klaffarna behöva bytas ut genom kirurgiska ingrepp.

Klozapins Viktuppgång[redigera | redigera wikitext]

Substansen kan likt olanzapin (Zyprexa) ge kraftig viktökning som biverkning. Där 479 personer hade Klozapin och 477 personer hade Olanzapin rapporterades viktökning i mindre grad bland användare som fick Klozapin (31% för Klozapin mot 56% för Olanzapin), men Klozapin hade betydligt högre siffror vad det gäller trötthet och sömnighet bland dess biverkningar.[211]

Biverkningsprofil[redigera | redigera wikitext]

En vanlig biverkning med Klozapin är svår djup förstoppning.[212] Andra mycket vanliga biverkningar är hjärtklappning (snabba hjärtslag), oregelbunden hjärtrytm och ökat salivflöde (saliv rinner ur munnen).[212] Även: påtagliga matsmältningsbesvär (som kan ge ihållande mättnadskänslor), hård eller oregelbunden avföring (hård i magen), sömnen sker under lång tidsperiod, buksmärtor, magbesvär, sura uppstötningar, sväljsvårigheter, hög puls, bröstsmärtor, ryckningar i kroppsmuskulaturen, ångestattacker (särskilt vid hög dos), rastlöshet, smärta i huden efter exponering för sol, eksem (röda kliande utslag), ökat tårflöde, kallsvettig och nästäppa.

Andra kända biverkningar är[213][214]: dåsighet, knockad till sömn, yrsel, krampanfall, onormal muskelspänning, ökat antal vita blodkroppar (leukocytos), dimsyn, huvudvärk, darrningar, stelhet, inre oro, ryckningar i armar och ben, muskelryckningar, onormala rörelser, oförmåga att inleda rörelse, oförmåga att förbli orörlig, förlängt QT-intervall, förändringar av EKG, högt blodtryck, svimfärdig när man reser sig hastigt, illamående, kräkningar, aptitlöshet (anorexia), muntorrhet, något förhöjda värden vid leverprover, urininkontinens, oförmåga att kissa eller tömma blåsan ordentligt, feber, svettningar, ökad kroppstemperatur, talrubbningar och uttalad minskning av antal vita blodkroppar i form av allvarlig leukopeni (agranulocytos).

Den kan ge svåra biverkningarblodet (blodbildspåverkan).[215][216][217] Därför måste blodprovskontroller tagas regelbundet, en gång i månaden, men diskussion pågår om blodkontrollerna bara skall göras i ett år. Eftersom efteråt 1 år är biverkningsrisken bara 0,1%, men före det 1%.

Referenser[redigera | redigera wikitext]

  1. ^ ”Clozapine”. Clozapine. The American Society of Health-System Pharmacists. http://www.drugs.com/monograph/clozapine.html. Läst 1 december 2015. 
  2. ^ ”Substans - FASS Allmänhet”. www.fass.se. http://www.fass.se/LIF/substance?userType=2&substanceId=IDE4POE2U9WS5VERT1. 
  3. ^ Wiener, Jonathan Baert (30 juni 2009). ”Risk vs. Risk”. Risk vs. Risk. Harvard University Press. https://books.google.se/books?id=eXnCVNzw1lEC&pg=PA62&lpg=PA62#v=onepage&q&f=false. 
  4. ^ Vimala, Samson W. (1 april 2018). ”Practical Guide to Mental Health Nursing”. Practical Guide to Mental Health Nursing. Jaypee Brothers Publishers. https://books.google.se/books?id=kgoP0MLxR1IC&pg=PA28&lpg=PA28#v=onepage&q&f=false. 
  5. ^ http://www.drugline.se/questions/sv/07883/?query=neuroleptics[död länk]
  6. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12484800
  7. ^ ”Mirakelmedicinen klozapins biverkningar avslöjades i Finland - Sic!”. sic.fimea.fi. http://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa. 
  8. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5661131/
  9. ^ https://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa
  10. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  11. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026&docType=3&scrollPosition=400
  12. ^ 1177.se. ”Klozapin”. www.1177.se. Arkiverad från originalet den 2018-03-26. https://web.archive.org/web/20180326065047/https://www.1177.se/Stockholm/Fakta-och-rad/Lakemedel-A-O/Mall-generisk-text51/#. Läst 23 juni 2017. 
  13. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-studies-laam-naltrexone-clozapine-and-nicorette
  14. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-study-3-clozapine
  15. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-study-3-clozapine
  16. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-studies-laam-naltrexone-clozapine-and-nicorette
  17. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5509641/
  18. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5509641/
  19. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  20. ^ [a b c] Leucht, Stefan; Cipriani, Andrea; Spineli, Loukia; Mavridis, Dimitris; Örey, Deniz; Richter, Franziska; Samara, Myrto; Barbui, Corrado; et al. (2013). ”Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis”. The Lancet 382 (9896): sid. 951–62. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3. PMID 23810019. 
  21. ^ http://ki.se/forskning/schizofreni-och-risken-for-olika-slags-dodlighet
  22. ^ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29413518/
  23. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7197512/
  24. ^ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29413518/
  25. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7197512/
  26. ^ ”Karolinska Drug Information”. Drugline. http://www.drugline.se/questions/sv/07883/?query=neuroleptics. Läst 26 december 2016. [död länk]
  27. ^ https://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa
  28. ^ http://www.drugline.se/questions/sv/07271/?query=mesh:%22bone%20marrow%20-%20DE%22%20AND%20language:swedish%20AND%20mesh:%22AE%22[död länk]
  29. ^ https://www.ebi.ac.uk/chebi/searchId.do?chebiId=CHEBI:47499
  30. ^ https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/imipramine
  31. ^ https://stm.sciencemag.org/content/scitransmed/suppl/2018/04/23/10.438.eaaq1787.DC1/aaq1787_SM.pdf
  32. ^ ”Clozapine in China.” (på engelska). januari 2008. doi:10.1055/s-2007-993224. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18203045. Läst 26 december 2016. 
  33. ^ https://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.697.6247&rep=rep1&type=pdf
  34. ^ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Clozapine
  35. ^ https://stm.sciencemag.org/content/scitransmed/suppl/2018/04/23/10.438.eaaq1787.DC1/aaq1787_SM.pdf
  36. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-studies-laam-naltrexone-clozapine-and-nicorette
  37. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-study-3-clozapine
  38. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4391595/
  39. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  40. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  41. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  42. ^ https://www.researchgate.net/publication/234823631_Mechanism_of_Clozapine-Induced_Agranulocytosis_Current_Status_of_Research_and_Implications_for_Drug_Development
  43. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2654633/
  44. ^ https://www.researchgate.net/publication/234823631_Mechanism_of_Clozapine-Induced_Agranulocytosis_Current_Status_of_Research_and_Implications_for_Drug_Development
  45. ^ https://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa
  46. ^ ”Schizofreni och risken för olika slags dödlighet”. ki.se. https://ki.se/forskning/schizofreni-och-risken-for-olika-slags-dodlighet. 
  47. ^ https://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa
  48. ^ https://www.nytimes.com/1990/12/06/business/maker-of-schizophrenia-drug-bows-to-pressure-to-cut-cost.html
  49. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12484800
  50. ^ https://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa
  51. ^ http://ki.se/forskning/schizofreni-och-risken-for-olika-slags-dodlighet
  52. ^ Radio, Sveriges. ”Schizofrenimedicin bör användas mer - Vetenskapsradion”. Schizofrenimedicin bör användas mer - Vetenskapsradion. http://sverigesradio.se/sida/artikel.aspx?programid=406&artikel=2961786. 
  53. ^ [a b] ”Klozapin kopplas till minskad risk att dö bland schizofrena”. Klozapin kopplas till minskad risk att dö bland schizofrena. https://www.dagensmedicin.se/artiklar/2009/07/13/klozapin-kopplas-till-minskad-risk-att-do-bland-schizofrena/. 
  54. ^ Radio, Sveriges. ”Schizofrenimedicin bör användas mer - Vetenskapsradion”. Schizofrenimedicin bör användas mer - Vetenskapsradion. http://sverigesradio.se/sida/artikel.aspx?programid=406&artikel=2961786. 
  55. ^ Farooq, Saeed; Taylor, Mark. ”Clozapine: dangerous orphan or neglected friend?”. The British Journal of Psychiatry. http://bjp.rcpsych.org/content/198/4/247. 
  56. ^ Bitter, Istvan; Dossenbach, Martin R. K.; Brook, Shlomo; Feldman, Peter D.; Metcalfe, Stephen; Gagiano, Carlo A.; Füredi, János; Bartko, György; et al. (1 januari 2004). ”Olanzapine versus clozapine in treatment-resistant or treatment-intolerant schizophrenia”. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 28 (1): sid. 173–180. doi:10.1016/j.pnpbp.2003.09.033. PMID 14687871. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14687871. 
  57. ^ http://ebmh.bmj.com/content/6/3/93.full
  58. ^ Bitter, Istvan; Dossenbach, Martin R. K.; Brook, Shlomo; Feldman, Peter D.; Metcalfe, Stephen; Gagiano, Carlo A.; Füredi, János; Bartko, György; et al. (1 januari 2004). ”Olanzapine versus clozapine in treatment-resistant or treatment-intolerant schizophrenia”. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 28 (1): sid. 173–180. doi:10.1016/j.pnpbp.2003.09.033. PMID 14687871. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14687871. 
  59. ^ ”Leponex® - FASS Allmänhet”. www.fass.se. https://www.fass.se/LIF/product;jsessionid=0rv2BsovcCrcRktvA09KrlstcLqSPNcoLW2nrSsTAuZj8ijFoL7j!-647368616?userType=2&nplId=19890317000026. 
  60. ^ https://www.pharmaceutical-journal.com/cpd-and-learning/learning-article/after-30-years-clozapine-is-still-best-for-treatment-resistant-patients/11132880.article?firstPass=false
  61. ^ [a b c d] Services, Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); Swedish Agency for Health Technology Assessment and Assessment of Social. ”Underhållsbehandling med nyare antipsykotiska läkemedel vid bipolär sjukdom”. www.sbu.se. http://www.sbu.se/sv/publikationer/SBU-utvarderar/underhallsbehandling-med-nyare-antipsykotiska-lakemedel-vid-bipolar-sjukdom2/. Läst 19 juni 2017. 
  62. ^ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29413518/
  63. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7197512/
  64. ^ https://www.lakemedelsvarlden.se/nya-kunskaper-om-klozapin/
  65. ^ https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/jn.2002.87.5.2324
  66. ^ http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-44462007000200011
  67. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  68. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  69. ^ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9721018/
  70. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  71. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  72. ^ https://www.lakemedelsvarlden.se/nya-kunskaper-om-klozapin/
  73. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  74. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2811864/
  75. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  76. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2811864/
  77. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  78. ^ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9721018/
  79. ^ http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-44462007000200011
  80. ^ https://www.lakemedelsvarlden.se/nya-kunskaper-om-klozapin/
  81. ^ https://www.lakemedelsvarlden.se/nya-kunskaper-om-klozapin/
  82. ^ https://www.biorxiv.org/content/10.1101/321646v1.full
  83. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1525099/
  84. ^ https://openarchive.ki.se/xmlui/handle/10616/38713
  85. ^ https://openarchive.ki.se/xmlui/handle/10616/38713
  86. ^ https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/026988119701100102
  87. ^ https://www.uspharmacist.com/article/metabolic-effects-of-atypical-antipsychotics
  88. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30288594
  89. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8780717
  90. ^ https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/serotonin-3-receptor
  91. ^ https://books.google.se/books?id=BVWnS1MdZmkC&pg=PA124&lpg=PA124&dq#v=onepage&q&f=false
  92. ^ http://www.psychiatria-danubina.com/UserDocsImages/pdf/dnb_vol29_no2/dnb_vol29_no2_121.pdf
  93. ^ http://www.psychiatria-danubina.com/UserDocsImages/pdf/dnb_vol29_no2/dnb_vol29_no2_121.pdf
  94. ^ http://www.psychiatria-danubina.com/UserDocsImages/pdf/dnb_vol29_no2/dnb_vol29_no2_121.pdf
  95. ^ http://www.psychiatria-danubina.com/UserDocsImages/pdf/dnb_vol29_no2/dnb_vol29_no2_121.pdf
  96. ^ ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 16 september 2019. https://web.archive.org/web/20190916163206/http://www.dusunenadamdergisi.org/ing/fArticledetails.aspx?MkID=86. Läst 8 mars 2020. 
  97. ^ https://www.hypocampus.se/smap/Psykiatri/Psykiatri/Psykos_och_schizofreni_/Schizofreni/Patofysiologi.html
  98. ^ https://www.hypocampus.se/smap/Psykiatri/Psykiatri/Psykos_och_schizofreni_/Schizofreni/Patofysiologi.html
  99. ^ https://www.hypocampus.se/smap/Psykiatri/Psykiatri/Psykos_och_schizofreni_/Schizofreni/Patofysiologi.html
  100. ^ https://wileymicrositebuilder.com/practicaldiabetes/wp-content/uploads/sites/29/2016/03/Olanzapine.pdf
  101. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2904119/
  102. ^ https://books.google.se/books?id=8TL9IIs0OZMC&pg=PA328&lpg=PA328#v=onepage&q&f=false
  103. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7895765
  104. ^ https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0922410694900477
  105. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2811864/
  106. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7895765
  107. ^ https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0922410694900477
  108. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15364019
  109. ^ https://link.springer.com/article/10.1023/A:1021052409140
  110. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8532064
  111. ^ https://link.springer.com/article/10.1023/A:1021052409140
  112. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8532064
  113. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17161853
  114. ^ https://www.fass.se/LIF/product?nplId=19890609000178&userType=0
  115. ^ https://academic.oup.com/schizophreniabulletin/article/33/6/1263/1902616
  116. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1751795/
  117. ^ https://www.unsworks.unsw.edu.au/primo-explore/fulldisplay/unsworks_534/UNSWORKS
  118. ^ https://link.springer.com/article/10.1007/BF03256196
  119. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  120. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3736896/
  121. ^ https://books.google.se/books?id=OkZHc8bVhUgC&pg=PA42&lpg=PA42#v=onepage&q&f=false
  122. ^ https://www.livsmedelsverket.se/livsmedel-och-innehall/tillsatser-e-nummer/ovriga/glutamat?AspxAutoDetectCookieSupport=1
  123. ^ http://www.konsumentsamverkan.se/11verk/kampanj/tillsatser/glutamat.htm
  124. ^ https://www.svd.se/snart-i-sverige-drog-via-nassprej-mot-depression
  125. ^ https://issuu.com/karolinska_institutet/docs/mv_nr_1_2020
  126. ^ https://www.lakemedelsvarlden.se/svensk-studie-undersoker-ketamin-vid-depression/
  127. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  128. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  129. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  130. ^ https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cn400121z
  131. ^ https://www.researchgate.net/publication/297943528_The_NMDA_Receptor_and_Schizophrenia_From_Pathophysiology_to_Treatment
  132. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12699785
  133. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3137090/
  134. ^ https://www.researchgate.net/publication/10800466_Protein_kinase_C_is_involved_in_clozapine's_facilitation_of_N-methyl-D-aspartate-_and_electrically_evoked_responses_in_pyramidal_cells_of_the_medial_prefrontal_cortex
  135. ^ https://europepmc.org/article/pmc/pmc3372736
  136. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21880034
  137. ^ https://www.frontiersin.org/articles/433074
  138. ^ https://academic.oup.com/ijnp/article/12/1/45/627418
  139. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9444574
  140. ^ https://www.nature.com/articles/4001552
  141. ^ https://europepmc.org/article/med/28599751
  142. ^ https://www.socialstyrelsen.se/stod-i-arbetet/sallsynta-halsotillstand/anti-nmda-receptorencefalit/
  143. ^ https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/jn.2002.87.5.2324
  144. ^ https://www.socialstyrelsen.se/stod-i-arbetet/sallsynta-halsotillstand/anti-nmda-receptorencefalit/
  145. ^ https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/jn.2002.87.5.2324
  146. ^ https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/jn.2002.87.5.2324
  147. ^ https://ibg.uu.se/digitalAssets/162/c_162296-l_3-k_svensson-johan-uppsats.pdf
  148. ^ https://quizlet.com/334295797/del-5-cns-1-analgetika-anestetika-och-droger-flash-cards/
  149. ^ https://www.livsmedelsverket.se/livsmedel-och-innehall/tillsatser-e-nummer/ovriga/glutamat?AspxAutoDetectCookieSupport=1
  150. ^ http://www.konsumentsamverkan.se/11verk/kampanj/tillsatser/glutamat.htm
  151. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2811864/
  152. ^ ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 16 september 2019. https://web.archive.org/web/20190916163206/http://www.dusunenadamdergisi.org/ing/fArticledetails.aspx?MkID=86. Läst 8 mars 2020. 
  153. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15364019
  154. ^ https://www.frontiersin.org/articles/433074
  155. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10781100
  156. ^ ”Plasma levels of D-serine in Brazilian individuals with schizophrenia”. Schizophr Res. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23063707. Läst 28 november 2012. 
  157. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3079418/
  158. ^ https://www.researchgate.net/publication/11818966_Modulation_of_glutamate_receptors_in_response_to_the_novel_antipsychotic_olanzapine_in_rats
  159. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2268997/
  160. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  161. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2533238/
  162. ^ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18757738/
  163. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2533238/
  164. ^ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18757738/
  165. ^ https://europepmc.org/article/med/28599751
  166. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  167. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  168. ^ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9721018/
  169. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  170. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  171. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4065474/
  172. ^ https://schokokugeln.wixsite.com/yolo97/relax
  173. ^ https://www.svd.se/snart-i-sverige-drog-via-nassprej-mot-depression
  174. ^ https://issuu.com/karolinska_institutet/docs/mv_nr_1_2020
  175. ^ https://www.lakemedelsvarlden.se/svensk-studie-undersoker-ketamin-vid-depression/
  176. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4065474/
  177. ^ https://schokokugeln.wixsite.com/yolo97/relax
  178. ^ https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2015.00144/full
  179. ^ https://www.therecoveryvillage.com/alcohol-abuse/faq/alcohol-and-gaba/
  180. ^ https://paihdelinkki.fi/sv/databank/informationssnuttar/alkohol/delirium-och-andra-alkoholpsykoser
  181. ^ https://link.springer.com/article/10.1023/A:1021052409140
  182. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8532064
  183. ^ https://link.springer.com/article/10.1023/A:1021052409140
  184. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8532064
  185. ^ ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 15 juli 2016. https://web.archive.org/web/20160715101857/http://www.apoclozapine.com/En/AboutClozapine/HowClozapineWorks.asp. Läst 18 november 2016. 
  186. ^ http://www.fass.se/LIF/product?nplId=19890317000026
  187. ^ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/019758s054lbl.pdf
  188. ^ https://inhn.org/fileadmin/Programs/Courses/15_DeLeonClozapine_Case_6_Half-life.pdf
  189. ^ https://academic.oup.com/schizophreniabulletin/article-pdf/30/4/935/5442264/30-4-935.pdf
  190. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2014893/
  191. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19730302000030
  192. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  193. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  194. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  195. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8515788
  196. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  197. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  198. ^ https://www.mdpi.com/2218-273X/9/6/234/htm
  199. ^ https://www.mdpi.com/2218-273X/9/6/234/htm
  200. ^ https://www.mdpi.com/2218-273X/9/6/234/htm
  201. ^ https://link.springer.com/article/10.1007/s40263-017-0448-6
  202. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  203. ^ https://link.springer.com/article/10.1007/s40263-017-0448-6
  204. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  205. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  206. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5761502/
  207. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5761502/
  208. ^ https://www.dagensmedicin.se/artiklar/2003/02/28/ekg-fore-behandling-med-leponex-mot-psykotisk-sjukdom/
  209. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  210. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  211. ^ http://www.rxlist.com/clozaril-side-effects-drug-center.htm
  212. ^ [a b] ”Leponex® - FASS Allmänhet”. www.fass.se. https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026. 
  213. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  214. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  215. ^ https://www.lakemedelsvarlden.se/langt-kvar-till-optimala-neuroleptika/
  216. ^ http://www.vardriktlinjer.se/contentassets/34b7853e1d444af68a7d65c4b332a584/spf-kliniska-riktlinjer-om-aldrepsykiatri.pdf
  217. ^ https://www.dagensmedicin.se/artiklar/2009/07/13/klozapin-kopplas-till-minskad-risk-att-do-bland-schizofrena/

Externa länkar[redigera | redigera wikitext]