Klozapin

Från Wikipedia
Hoppa till navigering Hoppa till sök
Klozapin
Strukturformel
Molekylmodell
Systematiskt namn8-klor-11-(4-metylpiperazin-1-yl)- 5H-dibenso[b,e][1,4]diazepin
Övriga namnClozapine
Leponex
Kemisk formelC18H19ClN4
Molmassa326,823 g/mol
CAS-nummer5786-21-0
SMILESCN1CCN(CC1)/C2=N/c4cc(Cl)ccc4Nc3ccccc23
Egenskaper
Löslighet (vatten)Olöslig
Smältpunkt183 °C
SI-enheter & STP används om ej annat angivits

Klozapin (engelska: clozapine) är ett atyptiskt antipsykotiskt läkemedel.[1] Klozapin säljs även under handelsnamnet Leponex.[2] Läkemedlet är ett neuroleptikum tillhörande gruppen dibensodiazepinderivat.[3] Det används huvudsakligen för att behandla schizofreni som inte förbättras vid användning av vanliga antipsykotiska läkemedel. Bland personer med schizofreni och schizoaffektivt syndrom kan läkemedlet minska fallen av suicidalt beteende. Läkemedlet är mer effektivt än de typiska antipsykotika som finns.[4][5] Läkemedlet intas oralt. Medicinen är receptbelagd.[6]

Klozapin är associerad med en relativt hög risk att drabbas av ett lågt antal vita blodkroppar, vilket kan orsaka död. För att minska denna risk är det rekommenderat att halten vita blodkroppar kontrolleras regelbundet. Andra allvarliga risker vid användandet av klozapin är kramper, inflammation i hjärtat, högt blodsocker, och hos äldre personer med psykos som en följd av demens — ökad risk för dödsfall.[7] De vanligaste biverkningarna är sömnighet, muntorrhet, lågt blodtryck, synproblem, och yrsel. En potentiellt permanent rörelsestörning, så kallad tardiv dyskinesi, förekommer hos cirka 5 % av dem som tar läkemedlet. Klozapin kan ge viktökning, risk för metabolt syndrom och typ 2-diabetes. Klozapin ger inte extrapyramidala bieffekter (EPS).[8] Verkningsmekanismen för klozapin är inte helt klarlagd.

Klozapin upptäcktes år 1956[9][10][11] och introducerades till klinisk praxis år 1972.[12] Det drogs in över hela världen 1975 efter 8 dödsfall i agranulocytos i Finland.

Med krav på noggrann monitorering av vita blodkroppar registrerades klozapin i Sverige och många andra länder i början av 1990-talet. Klozapin har profilerat sig som ett effektivt preparat vid så kallad terapirefraktär schizofreni, det vill säga för patienter som inte svarat adekvat på annan antipsykotisk behandling.

Det var det första atypiska antipsykotiska läkemedlet.[13] Klozapin är med på Världshälsoorganisationens lista över livsviktiga läkemedel, som innehåller de viktigaste läkemedel som behövs för ett grundläggande hälso- och sjukvårdssystem.[14] Klozapin finns idag som generika. Kostnaden för klozapin låg mellan 0,05 och 2,10 USD per dag under år 2014.[15] Klozapin registrerades i Sverige den 17 mars 1989.[16] Det sattes in ifall behandling med två kemiskt obesläktade neuroleptika ej givit klinisk respons.[17]

Historia[redigera | redigera wikitext]

Klozapin har funnits sedan år 1956.[18][19][20] Substansen framställdes ursprungligen av läkemedelsföretaget Wander AG och var det första atypiska antipsykotikum.

År 1967 hade Sandoz (Novartis) förvärvat läkemedelsföretaget Wander AG, företaget som ursprungligen utvecklade klozapin.

Klozapin introducerades till klinisk praxis vid år 1972, till en början i Österrike, Schweiz och Tyskland. Under 1975 upptäcktes sidoeffekten agranulocytos i Finland då 8 personer omkom[21][8] vilket resulterade att medlet togs tillbaka från många länder, nästan samtliga.[22] Det var stark infektionsbenägenhet på grund av brist på vita blodkroppar. Biverkningen var allvarlig men sällsynt, med 1 % risk.[23] Klozapin kom 1980 tillbaka till vissa länder med speciell förskrivning.[24]

Klozapin blev prövad 1989 av FDA, och fick godkänt av myndigheten FDA år 1989[25] och kom till marknaden i USA och även i Sverige februari 1990.[26][27][28] Fram till februari 1990 hade 110 fall av agranulocytos rapporterats över hela världen med Klozapin.[26] Uppföljning med blodprov sker för kunna se så att man inte får den allvarliga sidoeffekten. Risken är 1 % första året vid användning av medlet, men efter det 0,1 %.

Ungefär 25–60 procent av patienterna som behandlas för schizofreni i Kina får Klozapin. Klozapin var 2008 Kinas mest använda schizofrenimedicin.[29]

Mer om genombrottet 1975 och agranulocytos[redigera | redigera wikitext]

Sandoz var aktiva i ärendet om att göra Klozapin ej fortsatt tillgänglig i världen, vid överenskommelse, från sommaren 1975.[30] Sandoz kom också att bedriva en grundlig utredning i Finland. Man besökte de sjukhus där dödsfallen hade inträffat. De grävde fram patienternas papper ur dammiga arkiv och gick igenom allt. Vissa av sjukhuspersonalen blev upprörda med vilken rätt man grävde i deras arkiv. Man kontrollerade till och med om patienterna bott på den soliga sidan av byggnaden – man började få idéer om att ljuset kan ha gjort läkemedlet farligt. Forskargruppen genomförde arbetade nästan dygnet runt hela sommaren och hade inte tid med att ta semester. Det kom att resultera i en 273 sidor lång rapport - och flera publikationer. Klozapin användes dock med specialtillstånd för enskilda patienter ända tills försäljningstillstånd beviljades på nytt i december 1990.[31] Den 6 december 1990 fanns uppgift om att patentet för Klozapin skulle löpa ut 1994[32], men det kom i själva verket att ske år 1998[33] och generika började komma med substansen. Regel är - användning av klozapin kräver särskild bloduppföljning.[34]

Effektivitet[redigera | redigera wikitext]

En förpackning Klozapin.

Klozapin används för patienter som inte svarat på minst 2 andra antipsykotiska läkemedel och kan ibland vara den sista utvägen.[35]

Klozapin är ett atypiskt neuroleptikum och har jämte olanzapin den starkast kända antipsykotiska effekten av alla atypiska neuroleptika, men en sämre stämningsstabiliserande effekt, varför det används vid bipolärt syndrom i mindre utsträckning än andra läkemedel ur samma grupp.

Klozapins utsträckning är begränsad, jämfört med Olanzapin, dock flera klozapinbehandlade schizofrena patienter kan väntas en förutsättning för lång livslängd.[36][37]

Enligt en studie 2013 i en jämförelse av 15 antipsykotiska mediciner i effektivitet i behandling av schizofreniska symtom, var klozapin rankat först. Den demonstrerade väldigt hög effektivitet. 25 % högre effektivitet än amisulprid (2:a), 33 % högre effektivitet än olanzapin (3:e), och dubbelt så effektiv som haloperidol, quetiapin, och aripiprazol.[38]

Vid klinisk studie var det emellertid ingen signifikans mellan responsgraden för Klozapin och Olanzapin, båda ska varit lika bra - däremot anmärks det att klozapin har allvarliga säkerhetsbrister.[39] Enligt en klinisk studie kan Klozapin reducera självmordsbeteende bland personer med psykossjukdomar och kan kanske vara bättre än Olanzapin på det området. Men ytterligare studier krävs.[40]

Andra sjukdomar[redigera | redigera wikitext]

Klozapin har i mindre studier visat god effekt vid terapirefraktär bipolär sjukdom men det saknas kontrollerade studier.[41] I en SBU-rapport från 2015 fann man inga randomiserade kontrollerade studier för användning av klozapin vid underhållsbehandling av bipolär sjukdom.[41]

Det finns några mindre observationsstudier där klozapin antingen getts som monoterapi eller som tilläggsbehandling till annan stämningsstabiliserande medicinering åt en selekterad grupp svårt sjuka patienter som inte uppnått symtomreduktion på sedvanlig behandling med litium, antiepileptika eller andra antipsykotiska läkemedel.[41]

Trots avsaknad av randomiserade kontrollerade studier finns visst underlag för att klozapin har en återfallspreventiv effekt vid behandling av patienter med bipolär sjukdom som inte svarar på sedvanlig behandling med klassiska stämningsstabiliserande eller antipsykotiska läkemedel.[41]

Farmakologi[redigera | redigera wikitext]

Verkingsmekanism är att Klozapin normaliserar aktivitet i hjärnan - som anses blivit påverkad vid schizofreni. Till exempel att dopamin D4-receptortätheten blir markant ökad 6 gånger (vid schizofreni) och så blir dopamin D4-receptorn stoppad/blockerad. Och dopamin D1-receptortätheten blir minskad och dopamin D1-receptorn blir stimulerad.

Klozapin blockerar 5-HT2A-receptorn väldigt kraftigt och är en egenskap som är grundläggande för atypiska antipsykotika och ger Anti-EPS. Blockad av 5-HT2A har inom viss farmakologilitteratur angående receptorer kunna leda till viktuppgång och sedering, medan annat är debatterat. Forskning har visat att 5-HT2A-aktivering kan inducera visuella hallucinationer.[42] 5-HT2B receptorn finns det rätt kraftig utknock. Receptorn 5-HT2C inte på samma sätt en kraftig blockad, 5-HT2C-receptorn definierades vid namn 5-HT1C-receptorn på äldre dagar och denna receptor blockeras inte kraftfullt med Klozapin. Klozapin aktiverar på 5-HT1A i medelfrekvens. Det är antagonist vid 5-HT3-receptorn.[43] Inducera (aktivera) 5-HT3 sägs kunna leda till psykoser.[44][45]

Medelfrekvens knock på dopaminreceptorer men kraftig blockad av dopamin D4 (dopamin D1 blir dock aktiverad). Klozapin har 50-60% ockupans på dopamin D2-receptorn, men kan redan framkalla effekt. På dopamin D4 sker det utknockning. Dopaminreceptorn D4 får inte vara där, utan måste ut. (Den potentiella relevansen av dopamin D4-receptorn framhävdes initialt av post mortem-arbete som visade en 6 gånger ökning av dopamin D4-receptortätheten vid schizofreni. Denna konstatering tycktes ha särskild relevans med tanke just på Klozapins unika kliniska egenskaper och dess höga bindningsnivå till dopamin D4-receptorn som inte delas av andra antipsykotika.)[46] Klozapin stimulerar dopamin D1, de tidigaste rapporterna, menade på en minskad dopamin D1-receptortäthet vid schizofreni. Att Klozapin är en agonist på dopamin D1 gör att Klozapin är följsam och ett lämpligt alternativ för personer som har Parkinsons sjukdom (och fick senare ett godkännande för detta).[47] Det är från agonismen på dopamin D1 som den antidepressiva effekten härrör av Klozapin.[48]

Klozapin är förstärkt vid de histaminerga egenskaperna som brukar ge trötthet på ett sätt, och också ofta med trötta men ändå avslappnade ögon (kan det vara).

Potent kraftig blockad på Alfa1A och hjärtat kan slå snabbare (hjärtklappning) p.g.a blodtryck sänkes (hjärtat försöker höja blodtrycket genom att slå ännu snabbare). Kraftig blockad av muskarin M1 innebär antikollinerg effekt - och kan leda till dimmigt i synen, urinretention[49], kognitivt underskott[50] och förstoppning (förstoppning är tillföljd av antikollinerg effekt). Det finns risk för diabetes p.g.a hög antagonistverkan på muskarin M3. Kraftig aktivering av muskarin M4 leder till ökat saliv som brukar kännas lite lent och ihopsamlat (munnen fylls av saliv).

Klozapin höjer kroppstemperaturen och man kan få ibland svettning. Det finns effekter på hormon som kan leda till ibland en varmare kropp och svettning.

På grund av mekanismen vid histamin kan man bli lösare i näsan som gör att det rinner i sin näsa.[51]

På grund av mekanism med Klozapin kan det orsaka annorlunda rörelseförmåga med armarna (men inget som hindrar oftast). Dock, kan vissa få försämrat omdöme, tänkande och motorisk förmåga.

Många beskriver att de blir lugn och stadig i mående, och kommer fort till rätt.

Klozapin har också en potent väldigt utförlig mekanismen på glutamat. Och verkar via glutaminerga nervtrafiken. Excitatorisk neurotransmission i hjärnan är främst glutamatergisk, med glutamatergiska neuroner som använder mellan 60 och 80 procent av den totala metaboliska aktivitet i hjärnan.[52] Det har bland annat påståtts att ämnet kan ge överkänslighetsreaktioner som huvudvärk och även svettning.

Ökade kynurensyra-nivåer framkallar ”schizofreni-liknande” beteende. Kynurensyra finns i hjärnan hos alla människor. Läkemedel som ökar koncentrationen av kynurensyra kan ge hallucinationer som biverkan. Läkemedel som sänker halterna av kynurensyra har också antipsykotiska effekter.[53]

Klozapin verkar genom att stimulera det ”site” på NMDA-receptorn (glutaminerga nervtrafiken) som kynurensyra blockerar.[54]

(Deltagandet av glutamatergiska mekanismer i schizofreni har antagits i många år. Det finns rapporter från år 1949 om patienter med schizofreni och glutaminsyra. En av de tidigaste rapporterna om glutamatergiska avvikelser hos levande patienter var upptäckten av minskade CSF-glutamatnivåer hos patienter med schizofreni. Trots tidig optimism misslyckades andra grupper med att replikera detta resultat. Dock, sedan den tiden har det en växande mängd bevis för förändringar i andra aspekter av glutamatergisk neurotransmission vid schizofreni. Glutamathypotesen om schizofreni formulerade ursprungligen att det fanns ett enkelt underskott i glutamatergisk neurotransmission i tillståndet. Senare, denna teori har modifierats och utvecklats under åren och även om många glutamatreceptorer har varit inblandade, är den rådande hypotesen för den primära involveringen av NMDA-receptordysfunktion. Studier efter mortem ger bevis för förändringar av glutamatergisk funktion vid schizofreni. Den potentiella rollen för glutamat i patofysiologin för schizofreni stöds också av den senaste genetikens fynd. GRIN2A som kodar för en NMDA-receptorsubenhet visade sig vara associerad med schizofreni, liksom SRR som spelar en nyckelroll i vägar som leder till aktivering av NMDA-receptorn. Neuroimaging-studier av glutamatergisk funktion i psykos började senare än studierna på dopaminsystemet. Ändå finns det en betydande mängd bevis från studier av effekterna av ketamin på hjärnfunktionen hos friska frivilliga, och studier av glutamatnivåer i hjärnan hos patienter med prodromal och första avsnitt psykos, och med schizofreni. En annan hjärnregion med växande bevis för glutamatergiska avvikelser vid schizofreni är caudatkärnan. Glutamat- och glutaminnivåer har rapporterats vara ökade hos individer med familjär risk för schizofreni, och individer med klinisk risk och omedicinerade patienter med psykos i första avsnitt har rapporterats ha ökat glutamat i detta hjärnregion, även om det verkar påverkas av behandling, med fyra veckors antipsykotiska läkemedel som leder till en normalisering av glutamatnivåer i caudat. Det har varit ett stort intresse för den möjliga användningen av 1H-MRS för att förutsäga behandlingsrespons vid schizofreni – med teorin att dåliga svarare på konventionella dopaminerga antipsykotiska behandlingar kan ha mer av en glutamatergisk grund för sin sjukdom. Det har nu gjorts ett antal studier som ger preliminärt stöd till denna hypotes. De fann nyligen att patienter med första episoden psykos som var dåliga svar på antipsykotiska läkemedel hade ökade nivåer av glutamat skalat till kreatin (Glu / Cr) i främre cingulatbarken jämfört med de patienter som hade svarat. På liknande sätt fann vi att patienter med etablerad behandlingsresistent schizofreni hade ökat anterior cingulat glutamatnivåer jämfört med kontroller och goda svarare. Ett problem med dessa studier är att uppgifterna förvärvades tvärsnitt, och det är därför inte möjligt att bestämma om de förhöjda glutamatåtgärderna i anterior cingulat var förknippade med behandlingsresistens, eller helt enkelt var en surrogatmarkör för ökad psykopatologi vid tidpunkten för läser in. Till exempel har det visats att panik inducerad av kolecystokinintetrapeptid leder till en akut ökning av uppmätt glutamat i främre cingulat, och det kan tänkas att en liknande mekanism kan uppstå hos patienter med symtom på schizofreni. Emellertid visade en ny longitudinell studie att baslinjen Glx / Cr (återspeglar kombinationen av GABA, glutamat och glutamin skalad till kreatin) i det främre cingulatet av omedicinerade patienter förutspådde efterföljande svar på antipsykotiska läkemedel, med omedelbara svarare med lägre Glx / Cr. Även om mentalt tillstånd kan modulera glutamatnivåer i främre cingulat kan denna åtgärd ändå vara en användbar markör för att förutsäga antipsykotisk respons. Längsstudier på patienter med första avsnitt krävs för att klargöra denna punkt. Flera bevislinjer pekar på att det finns glutamatergiska avvikelser vid schizofreni.)[55]

Klozapin har agonistverkan på glycin platsen. Glycin är en koagonist för exciterande NMDA-receptorer i hjärnan. NMDA-receptorer (glutamatreceptor) verkar fungera sämre hos personer med schizofreni. Hypotesen är att NMDA-receptorn är på något sätt om man får uttrycka lite "trasig", under denna schizofreni. Klozapin underlättar NMDAergisk neurotransmission genom något som kallas proteinkinas C (proteinkinas C är en familj av proteinkinasenzymer).

Koffein i bl.a kaffe hämmar nedbrytningen av Klozapin i levern och höjer därför klozapinkoncentrationen i blodet, vilket kan leda till mer trötthet. Det kan vara viktigt att hålla samma koffeinmängd hela tiden eftersom det påverkar mängden klozapin i kroppen, men om man slutar med kaffe kan det vara som att halvera klozapindosen mot tidigare när man kontinuerligt drack kaffe. Vid hög dosering av Klozapin ökar risk för att drabbas av kramper.

Klozapin orsakar ett livsfarligt tillstånd Agranulocytos hos ~1-2%[56]; av de som tar läkemedlet (det är som sagt ett livsfarligt tillstånd. Och därför får inte Klozapin finnas som depåinjektion för man måste direkt kunna få bort den från kroppen). Regelbundna blodprover är ett måste. Blodproven tas i armvecket. I början av behandling måste personen söka upp klinik som tar blodprov varje vecka i 18 veckor efter varann vilket såklart kräver resurser.[57] Andra allvarliga komplikationer med Klozapin är inflammation i hjärtat[58], Hjärtmuskelsjukdom[59], Konvulsion[60] (allvarligt tillstånd av motoriska krampanfall) och även svår allvarlig förstoppning[61] - som burkar kräva att man ingriper med behandling mot.

Klozapin utvecklades inom stadiet för tidig neuroleptikaforskning, på 1950-talet, (lär varit år 1956[62][63][64]) i Bern, Schweiz av läkemedelsföretaget Wander AG.

Kort sagt är Klozapin det första atypiska antipsykotikum och blockerar 5-HT2A och dopamin D4 och har en väldigt invecklad stor mekanismen på glutamat. Denna glutamat mekanismen togs inte vidare med annan antipsykotika. Därför kan möjligen Klozapin fortsätta verka om annan antipsykotika inte har verkan.

Viktökning är en besvärande sidoeffekt med Klozapin.[65] Klozapin orsakar viktökning hos 75% av användarna och en tredjedel får en ökning av kroppsvikten med 7% eller mer, inom 3 år.[66] Varför detta inträffar är inte helt fastställt.[67]

Farmakokinetik[redigera | redigera wikitext]

Efter engångsdos av 75 mg, var den genomsnittliga halveringstiden 7.9 timmar; halveringstiden ökade till 14.2 timmar när steady state uppnåddes genom att administrera dagliga doser av 75 mg under åtminstone 7 dagar.[68]

Klozapin ges vanligtvis i högre doser[69] och då är även halveringstiden längre.

Biverkningar[redigera | redigera wikitext]

Substansen kan likt olanzapin (Zyprexa) ge kraftig viktökning som biverkning, huruvida ifall viktuppgång är vanligare bland Klozapin behandlade än dem som får Olanzapin är lite omtvistat. Där 479 personer hade Klozapin och 477 personer hade Olanzapin rapporterades viktökning i mindre grad bland användare som fick Klozapin (31 % för Klozapin mot 56 % för Olanzapin), men Klozapin hade betydligt högre siffror vad det gäller trötthet och sömnighet bland dess biverkningar.[70]

En vanlig biverkning med Klozapin är svår förstoppning.[61] Andra mycket vanliga biverkningar är hjärtklappning (snabba hjärtslag) och ökat salivflöde (saliv rinner ur munnen).[61]

Andra kända biverkningar är[71]: dåsighet, yrsel, krampanfall, ökat antal vita blodkroppar (leukocytos), dimsyn, huvudvärk, darrningar, stelhet, inre oro, ryckningar i armar och ben, muskelryckningar ,onormala rörelser, oförmåga att inleda rörelse, oförmåga att förbli orörlig, förändringar av EKG, högt blodtryck, svimfärdig när man reser sig hastigt, illamående, kräkningar, aptitlöshet, muntorrhet, något förhöjda värden vid leverprover, urininkontinens, svårighet att kissa, feber, svettningar, ökad kroppstemperatur, talsvårigheter och uttalad minskning av antal vita blodkroppar (agranulocytos).

Den kan ge svåra biverkningarblodet.[72] Därför måste blodprov tagas regelbundet, en gång i månaden , men diskussion pågår om blodkontrollerna bara skall göras i ett år. Eftersom efteråt 1 år är biverkningsrisken bara 0,1%, men före det 1%.

Referenser[redigera | redigera wikitext]

  1. ^ ”Clozapine”. Clozapine. The American Society of Health-System Pharmacists. http://www.drugs.com/monograph/clozapine.html. Läst 1 december 2015. 
  2. ^ ”Substans - FASS Allmänhet”. www.fass.se. http://www.fass.se/LIF/substance?userType=2&substanceId=IDE4POE2U9WS5VERT1. 
  3. ^ Pubchem. ”Clozapine” (på en). pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/clozapine. Läst 1 april 2018. 
  4. ^ Leucht, Stefan; Cipriani, Andrea; Spineli, Loukia; Mavridis, Dimitris; Örey, Deniz; Richter, Franziska; Samara, Myrto; Barbui, Corrado; et al. (2013). ”Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis”. The Lancet 382 (9896): sid. 951–62. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3. PMID 23810019. 
  5. ^ Essali, A; Al-Haj Haasan, N; Li, C; Rathbone, J (21 January 2009). ”Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia.”. The Cochrane database of systematic reviews (1): sid. CD000059. PMID 19160174. 
  6. ^ 1177.se. ”Klozapin”. www.1177.se. Arkiverad från originalet den 2018-03-26. https://web.archive.org/web/20180326065047/https://www.1177.se/Stockholm/Fakta-och-rad/Lakemedel-A-O/Mall-generisk-text51/#. Läst 23 juni 2017. 
  7. ^ Hartling, L; Abou-Setta, AM; Dursun, S; Mousavi, SS; Pasichnyk, D; Newton, AS (2 October 2012). ”Antipsychotics in adults with schizophrenia: comparative effectiveness of first-generation versus second-generation medications: a systematic review and meta-analysis.”. Annals of internal medicine 157 (7): sid. 498-511. PMID 22893011. 
  8. ^ [a b] https://lakemedelsverket.se/upload/halso-och-sjukvard/behandlingsrekommendationer/bakg_dok/L%C3%A4kemedelsbehandling%20vid%20schizofren_bakgrund.pdf
  9. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535399/
  10. ^ https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.5455/bcp.20141223052008
  11. ^ https://www.pharmaceutical-journal.com/learning/learning-article/after-30-years-clozapine-is-still-best-for-treatment-resistant-patients/11132880.article?firstPass=false
  12. ^ http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/070674379804300503
  13. ^ Corey, edited by Jie Jack Li, E.J. (2013). Drug discovery practices, processes, and perspectives. Hoboken, N.J.: John Wiley & Sons. sid. 248. ISBN 9781118354469. https://books.google.ca/books?id=mIyxO5cLEAcC&pg=PA248 
  14. ^ ”WHO Model List of EssentialMedicines”. World Health Organization. October 2013. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/93142/1/EML_18_eng.pdf?ua=1. Läst 22 april 2014. 
  15. ^ ”Clozapine”. International Drug Price Indicator Guide. http://erc.msh.org/dmpguide/resultsdetail.cfm?language=english&code=CLZ100T&s_year=2014&year=2014&str=100%20mg&desc=Clozapine&pack=new&frm=TAB-CAP&rte=PO&class_code2=24%2E1%2E&supplement=&class_name=%2824%2E1%2E%29Medicines%20used%20in%20psychotic%20disorders%3Cbr%3E. Läst 2 december 2015. [död länk]
  16. ^ ”Karolinska Drug Information”. Drugline. http://www.drugline.se/questions/sv/07883/?query=neuroleptics. Läst 26 december 2016. [död länk]
  17. ^ http://www.drugline.se/questions/sv/07271/?query=mesh:%22bone%20marrow%20-%20DE%22%20AND%20language:swedish%20AND%20mesh:%22AE%22[död länk]
  18. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535399/
  19. ^ https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.5455/bcp.20141223052008
  20. ^ https://www.pharmaceutical-journal.com/learning/learning-article/after-30-years-clozapine-is-still-best-for-treatment-resistant-patients/11132880.article?firstPass=false
  21. ^ ”Mirakelmedicinen klozapins biverkningar avslöjades i Finland - Sic!”. sic.fimea.fi. http://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa. 
  22. ^ Nations, United (1 april 1997). ”[Consolidated list of products whose consumption and/or sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by governments / Pharmaceuticals  ; Consolidated list of products whose consumption and/or sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by governments. Pharmaceuticals”]. [Consolidated list of products whose consumption and/or sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by governments / Pharmaceuticals ] ; Consolidated list of products whose consumption and/or sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by governments. Pharmaceuticals. United Nations Publications. https://books.google.se/books?id=leVCukUgNlsC&pg=PA68&lpg=PA68&dq#v=onepage&q&f=false. 
  23. ^ ”Schizofreni och risken för olika slags dödlighet”. ki.se. http://ki.se/forskning/schizofreni-och-risken-for-olika-slags-dodlighet. 
  24. ^ ”Schizofreni och risken för olika slags dödlighet”. ki.se. https://ki.se/forskning/schizofreni-och-risken-for-olika-slags-dodlighet. 
  25. ^ Wenthur, Cody J.; Lindsley, Craig W. (17 juli 2013). ”Classics in Chemical Neuroscience: Clozapine”. ACS Chemical Neuroscience 4 (7): sid. 1018–1025. doi:10.1021/cn400121z. PMID 24047509. PMC: PMC3715841. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3715841/. 
  26. ^ [a b] Wiener, Jonathan Baert (30 juni 2009). ”Risk vs. Risk”. Risk vs. Risk. Harvard University Press. https://books.google.se/books?id=eXnCVNzw1lEC&pg=PA62&lpg=PA62#v=onepage&q&f=false. 
  27. ^ Vimala, Samson W. (1 april 2018). ”Practical Guide to Mental Health Nursing”. Practical Guide to Mental Health Nursing. Jaypee Brothers Publishers. https://books.google.se/books?id=kgoP0MLxR1IC&pg=PA28&lpg=PA28#v=onepage&q&f=false. 
  28. ^ http://www.drugline.se/questions/sv/07883/?query=neuroleptics[död länk]
  29. ^ ”Clozapine in China.” (på engelska). januari 2008. doi:10.1055/s-2007-993224. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18203045. Läst 26 december 2016. 
  30. ^ https://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa
  31. ^ https://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa
  32. ^ https://www.nytimes.com/1990/12/06/business/maker-of-schizophrenia-drug-bows-to-pressure-to-cut-cost.html
  33. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12484800
  34. ^ https://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa
  35. ^ ”Leponex® - FASS Allmänhet”. www.fass.se. https://www.fass.se/LIF/product;jsessionid=0rv2BsovcCrcRktvA09KrlstcLqSPNcoLW2nrSsTAuZj8ijFoL7j!-647368616?userType=2&nplId=19890317000026. 
  36. ^ Radio, Sveriges. ”Schizofrenimedicin bör användas mer - Vetenskapsradion”. Schizofrenimedicin bör användas mer - Vetenskapsradion. http://sverigesradio.se/sida/artikel.aspx?programid=406&artikel=2961786. 
  37. ^ ”Klozapin kopplas till minskad risk att dö bland schizofrena”. Klozapin kopplas till minskad risk att dö bland schizofrena. https://www.dagensmedicin.se/artiklar/2009/07/13/klozapin-kopplas-till-minskad-risk-att-do-bland-schizofrena/. 
  38. ^ Leucht, Stefan; Cipriani, Andrea; Spineli, Loukia; Mavridis, Dimitris; Örey, Deniz; Richter, Franziska; Samara, Myrto; Barbui, Corrado; et al. (2013). ”Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis”. The Lancet 382 (9896): sid. 951–62. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3. PMID 23810019. 
  39. ^ Bitter, Istvan; Dossenbach, Martin R. K.; Brook, Shlomo; Feldman, Peter D.; Metcalfe, Stephen; Gagiano, Carlo A.; Füredi, János; Bartko, György; et al. (1 januari 2004). ”Olanzapine versus clozapine in treatment-resistant or treatment-intolerant schizophrenia”. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 28 (1): sid. 173–180. doi:10.1016/j.pnpbp.2003.09.033. PMID 14687871. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14687871. 
  40. ^ http://ebmh.bmj.com/content/6/3/93.full
  41. ^ [a b c d] Services, Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); Swedish Agency for Health Technology Assessment and Assessment of Social. ”Underhållsbehandling med nyare antipsykotiska läkemedel vid bipolär sjukdom”. www.sbu.se. http://www.sbu.se/sv/publikationer/SBU-utvarderar/underhallsbehandling-med-nyare-antipsykotiska-lakemedel-vid-bipolar-sjukdom2/. Läst 19 juni 2017. 
  42. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30288594
  43. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8780717
  44. ^ https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/serotonin-3-receptor
  45. ^ https://books.google.se/books?id=BVWnS1MdZmkC&pg=PA124&lpg=PA124&dq#v=onepage&q&f=false
  46. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  47. ^ https://openarchive.ki.se/xmlui/handle/10616/38713
  48. ^ https://openarchive.ki.se/xmlui/handle/10616/38713
  49. ^ http://www.epain.org/journal/download_pdf.php?doi=10.3344/kjp.2019.32.1.3
  50. ^ http://www.epain.org/journal/download_pdf.php?doi=10.3344/kjp.2019.32.1.3
  51. ^ https://www.commoncold.org/treatment.htm
  52. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  53. ^ https://pingpong.ki.se/public/pp/public_file_archive/archive.html?publishedItemId=22621424&courseId=7326&fileId=23606595
  54. ^ https://pingpong.ki.se/public/pp/public_file_archive/archive.html?publishedItemId=22621424&courseId=7326&fileId=23606595
  55. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  56. ^ https://pingpong.ki.se/public/pp/public_file_archive/archive.html?publishedItemId=22621424&courseId=7326&fileId=23606595
  57. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19890317000026
  58. ^ https://www.mdpi.com/2218-273X/9/6/234/htm
  59. ^ https://www.mdpi.com/2218-273X/9/6/234/htm
  60. ^ https://www.mdpi.com/2218-273X/9/6/234/htm
  61. ^ [a b c] ”Leponex® - FASS Allmänhet”. www.fass.se. https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026. 
  62. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535399/
  63. ^ https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.5455/bcp.20141223052008
  64. ^ https://www.pharmaceutical-journal.com/learning/learning-article/after-30-years-clozapine-is-still-best-for-treatment-resistant-patients/11132880.article?firstPass=false
  65. ^ https://www.hra.nhs.uk/planning-and-improving-research/application-summaries/research-summaries/why-does-clozapine-cause-weight-gain/
  66. ^ https://www.hra.nhs.uk/planning-and-improving-research/application-summaries/research-summaries/why-does-clozapine-cause-weight-gain/
  67. ^ https://www.hra.nhs.uk/planning-and-improving-research/application-summaries/research-summaries/why-does-clozapine-cause-weight-gain/
  68. ^ ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 15 juli 2016. https://web.archive.org/web/20160715101857/http://www.apoclozapine.com/En/AboutClozapine/HowClozapineWorks.asp. Läst 18 november 2016. 
  69. ^ http://www.fass.se/LIF/product?nplId=19890317000026
  70. ^ http://www.rxlist.com/clozaril-side-effects-drug-center.htm
  71. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  72. ^ https://www.dagensmedicin.se/artiklar/2009/07/13/klozapin-kopplas-till-minskad-risk-att-do-bland-schizofrena/

Externa länkar[redigera | redigera wikitext]