Klozapin

Från Wikipedia
Hoppa till navigering Hoppa till sök
Klozapin
Strukturformel
Molekylmodell
Systematiskt namn8-klor-11-(4-metylpiperazin-1-yl)- 5H-dibenso[b,e][1,4]diazepin
Övriga namnClozapine
Leponex
Clozaril
Zaponex
Kemisk formelC18H19ClN4
Molmassa326,823 g/mol
CAS-nummer5786-21-0
SMILESCN1CCN(CC1)/C2=N/c4cc(Cl)ccc4Nc3ccccc23
Egenskaper
Löslighet (vatten)Olöslig
Smältpunkt183 °C
SI-enheter & STP används om ej annat angivits

Klozapin (engelska: clozapine) är ett atyptiskt antipsykotiskt läkemedel.[1] Klozapin säljs även under handelsnamnet Leponex.[2] Andra förekommande handelsnamn är Clozaril och Zaponex.

Klozapin finns bland annat i USA och Sverige sedan 1990.[3][4][5] Medlets patent utgick 1998[6] och generika började tillverkas med substansen.

Klozapin fick en trög start eftersom det togs bort från marknaden på grund av läkemedelsinducerad agranulocytos med flera påkomna dödsfall.[7] Utvecklaren blev tvungen att forska djupare i medicinen för fastställa dess säkerhetsprofil.

Det framkom dock att Klozapin fungerar väl vid behandlingsresistent schizofreni, cirka 60 % av dem som anses behandlingsresistenta svarar på Klozapin,[8] vilket bidrog till att Klozapin kunde återintroduceras (som ett livskraftigt antipsykotikum) och med kravet för användaren att följa upp blodbilden varje vecka under de första 18 veckorna och därefter en gång i månaden.[9][10][11]

Läkemedlet intas oralt och finns endast som tabletter. Medicinen är receptbelagd.[12]

Klozapin upptäcktes på 1950-talet[13][14] vilken patenterades i slutet av 1950-talet i Schweiz.[15][16]

Klozapin är klassificerat som ett atypiskt antipsykotikum och ska vara det första medel som är detta.[17] Det var först att fått termen "atypisk" eftersom, i motsats till typiska antipsykotika, det inte ger betydande extrapyramidala bieffekter, höjer inte prolaktinnivåerna och inducerar inte tardiv dyskinesi efter långvarig användning.[18]

Läkemedelsinducerad agranulocytos[redigera | redigera wikitext]

Vid överenskommelse sommaren 1975 beslutades att Klozapin skulle tas bort från marknaden.[19] Sandoz kom att bedriva en grundlig utredning i Finland. Man besökte de sjukhus där dödsfall hade inträffat. De grävde fram patienternas papper ur dammiga arkiv och gick igenom allt. Vissa av sjukhuspersonalen blev upprörda med vilken rätt man grävde i deras arkiv. Man kontrollerade till och med om patienterna bott på den soliga sidan av byggnaden – man började få idéer om att ljuset kan ha gjort läkemedlet farligt. Man trodde att hud som exponerats för direkt solljus medförde sidoeffekten som följd av medicineringen.

Forskargruppen genomförde arbetade nästan dygnet runt hela sommaren och hade inte tid med att ta semester. Det kom att resultera i en 273 sidor lång rapport - och flera publikationer. Klozapin användes dock med specialtillstånd för enskilda patienter ända tills att försäljningstillstånd beviljades på nytt i december 1990.[20] Största prioriteten för Klozapin är vid behandlingsresistent schizofreni.

Effektivitet[redigera | redigera wikitext]

Klozapin är det atypiska neuroleptikum som har den kända bästa effekten mot psykoser av alla neuroleptika,[21][22] men en sämre stämningsstabiliserande effekt, varför det används vid bipolärt syndrom i mindre utsträckning än andra läkemedel ur samma grupp.

Klozapins utsträckning är begränsad, jämfört med Olanzapin.[23][24]

Cirka 400 milligram av Klozapin visade sig vara överlägset Zotepin och Risperdal.[25] Det sägs att Klozapin har bäst effekt mot hallucinationer och de försvinner hos 80 %.

Enligt en studie 2013 i en jämförelse av 15 antipsykotiska mediciner i effektivitet i behandling av schizofreniska symtom, var klozapin rankat först. Den demonstrerade väldigt hög effektivitet, 25 % högre effektivitet än amisulprid (2:a), 33 % högre effektivitet än olanzapin (3:e), och var dubbelt så effektivt som haloperidol, quetiapin och aripiprazol.[21]

Vid en klinisk studie var responsgraden 57,9 procent för olanzapin och 60,8 procent för Klozapin. Klozapin hade något högre responsgrad än olanzapin.[26] Även i klinisk studie visade sig Klozapin effektivare än olanzapin för reducering av självmordsbeteende bland personer med psykossjukdomar.[27] Däremot har Klozapin allvarliga säkerhetsbrister.[28]

Behandlingsresistens[redigera | redigera wikitext]

En förpackning Klozapin.

Klozapin används för patienter som inte svarat på minst två andra antipsykotiska läkemedel och kan ibland vara den sista utvägen.[29] Trots att det är väldigt många år sedan så är Klozapin än idag, bäst för behandlingsresistenta patienter.[30]

Andra sjukdomar[redigera | redigera wikitext]

Klozapin har i mindre studier visat god effekt vid terapirefraktär bipolär sjukdom men det saknas kontrollerade studier.[31] I en SBU-rapport från 2015 fann man inga randomiserade kontrollerade studier för användning av klozapin vid underhållsbehandling av bipolär sjukdom.[31]

Det finns några mindre observationsstudier där klozapin antingen getts som monoterapi eller som tilläggsbehandling till annan stämningsstabiliserande medicinering åt en selekterad grupp svårt sjuka patienter som inte uppnått symtomreduktion på sedvanlig behandling med litium, antiepileptika eller andra antipsykotiska läkemedel.[31]

Trots avsaknad av randomiserade kontrollerade studier finns visst underlag för att klozapin har en återfallspreventiv effekt vid behandling av patienter med bipolär sjukdom som inte svarar på sedvanlig behandling med klassiska stämningsstabiliserande eller antipsykotiska läkemedel.[31]

Farmakologi[redigera | redigera wikitext]

Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd. Men Klozapin förefaller ha väldigt stark antikollinerg verkan.[32] Klozapin kan ha en väl antikolinerg effekt men orsakar den påtagliga djupa förstoppningen, som inte får bli olöst. Förstoppningen kan bli livshotande.[33] Men man kan finna goda metoder för att undvika senare komplikationer genom att behandla detta.

Vidare verkar Klozapin på den muskarina receptorn M4[34][35] [36][37], även på alfa2 “site” [38] och ökar nervtransmittorn acetylkolin[39] samt ökar signalämnet glutamat för på så sätt leda till att NMDA-receptorn är aktiverad.[40][41] Hög halt glutamat kan ge tydliga reaktioner som huvudvärk, illamående och även svettning (i form av kallsvettig).[42][43] Men dessa gemensamma aktiviteter tros bidra till antipsykotisk aktivitet men genom denna verkan svarar kroppen med reaktion som kraftiga svettningar och ökad salivbildning i munnen - så det blir salivklumpar i munnen.

När det kommer till dopaminreceptorer åtgärdar man 2 dopaminreceptorer efter hur de påverkas efter schizofrenisjukdomen. Dopamin D4-receptortätheten blir markant ökad 6 gånger (vid schizofreni)[44] och som åtgärd så blir dopamin D4-receptorn stoppad/blockerad. Och dopamin D1-receptortätheten blir minskad och dopamin D1-receptorn blir stimulerad.[45]

Klozapin verkar via dopamin D1 och dopamin D4 men har i princip ingen betydelsefull aktivitet vid de andra 3 dopaminreceptorerna, D2, D3 och D5.

Som de flesta atypiska antipsykotika finns antagonistisk effekt av 5-HT2A. Och är en egenskap som är grundläggande för atypiska antipsykotika och ger Anti-EPS.

Det sägs att vissa av receptorerna vid motsatt aktivitet - aktivering kan få hjärnan närmare mot det psykotiska hållet eftersom forskning har visat att 5-HT2A-aktivering kan inducera visuella hallucinationer.[46] Serotoninreceptorn 5-HT2C är flera gånger beskrivet som nackdel för metaboliken och ge viktökning. Denna receptor tros inte blir kraftigt blockerad med Klozapin.

Vidare är 5-HT3-receptorn också en serotoninreceptor som kan ligga psykos nära tillhands, det sägs att inducera (stimulera) 5-HT3 sägs kunna leda till psykoser.[47][48] Klozapin är antagonist vid 5-HT3-receptorn.[49]

Klozapin är väldigt förstärkt vid de histaminerga egenskaperna. Vidare binder Klozapin till alfa1-adrenoreceptorerna[50], GABA-receptorer[51][52] och till potassium channel hERG.[53][54][55]

Man har sett att Klozapin motverkar kynurensyras effekter - som det har, vid tillståndet schizofreni. Kynurensyra gör flera saker i hjärnan vid schizofreni men vilket Klozapin motarbetar där, särskilt sker detta vid NMDA-receptorn. Kynurensyra blockerar NMDA-receptorer (NMDA-uppkopplingen), sänker den glutaminerga nervtrafiken. Kynurensyra är förhöjt i hjärnan vid schizofreni och så även dopaminaktiviteten när kynurensyra är förhöjt (drastiskt ökar halterna av signalsubstansen dopamin vilket man menar framkallar psykossymptom). Ökade kynurensyra-nivåer framkallar ”schizofreni-liknande” beteende.[56] Mer invecklat - Kynurensyra (ökade endogena nivåer av kynurensyra/förhöjda halter av den kroppsegna substansen i centrala nervsystemet) ökar dopaminaktiviteten i hjärnan genom att blockera NMDA-receptorer på glycin-site. Klozapin verkar genom aktivering av glycin-sitet på NMDA-receptorn.[57]

Klozapin frisätter D-serin. Brister i omsättningen av D-serin har påvisats hos personer som lider av schizofreni.[58]

Avsaknad aktivitet[redigera | redigera wikitext]

Klozapin binder inte till sigma-1 receptorn (σ1) eller sigma-2 receptorn (σ2).[59] Det binder inte till beta-adrenerga receptorer och har inget känt betydande samspel med PSD-95 (postsynaptic density protein 95). Det finns ingen sedd aktivitet vid natriumkanaler (sodium channels). Det är inte studerat hur och om Klozapin verkar via AMPA-receptorn.

Glutamat och schizofreni, kännedom[redigera | redigera wikitext]

Deltagandet av glutamatergiska mekanismer i schizofreni har antagits i många år. Det finns rapporter från år 1949 om patienter med schizofreni och glutaminsyra. En av de tidigaste rapporterna om glutamatergiska avvikelser hos levande patienter var upptäckten av minskade CSF-glutamatnivåer hos patienter med schizofreni. Trots tidig optimism misslyckades andra grupper med att replikera detta resultat. Dock, sedan den tiden har det en växande mängd bevis för förändringar i andra aspekter av glutamatergisk neurotransmission vid schizofreni. Glutamathypotesen om schizofreni formulerade ursprungligen att det fanns ett enkelt underskott i glutamatergisk neurotransmission i tillståndet. Senare, denna teori har modifierats och utvecklats under åren och även om många glutamatreceptorer har varit inblandade, är den rådande hypotesen för den primära involveringen av NMDA-receptordysfunktion. Studier efter mortem ger bevis för förändringar av glutamatergisk funktion vid schizofreni. Den potentiella rollen för glutamat i patofysiologin för schizofreni stöds också av den senaste genetikens fynd. GRIN2A som kodar för en NMDA-receptorsubenhet visade sig vara associerad med schizofreni, liksom SRR som spelar en nyckelroll i vägar som leder till aktivering av NMDA-receptorn. Neuroimaging-studier av glutamatergisk funktion i psykos började senare än studierna på dopaminsystemet. Ändå finns det en betydande mängd bevis från studier av effekterna av ketamin på hjärnfunktionen hos friska frivilliga, och studier av glutamatnivåer i hjärnan hos patienter med prodromal och första avsnitt psykos, och med schizofreni. En annan hjärnregion med växande bevis för glutamatergiska avvikelser vid schizofreni är caudatkärnan. Glutamat- och glutaminnivåer har rapporterats vara ökade hos individer med familjär risk för schizofreni, och individer med klinisk risk och omedicinerade patienter med psykos i första avsnitt har rapporterats ha ökat glutamat i detta hjärnregion, även om det verkar påverkas av behandling, med fyra veckors antipsykotiska läkemedel som leder till en normalisering av glutamatnivåer i caudat. Det har varit ett stort intresse för den möjliga användningen av 1H-MRS för att förutsäga behandlingsrespons vid schizofreni – med teorin att dåliga svarare på konventionella dopaminerga antipsykotiska behandlingar kan ha mer av en glutamatergisk grund för sin sjukdom. Det har nu gjorts ett antal studier som ger preliminärt stöd till denna hypotes. De fann nyligen att patienter med första episoden psykos som var dåliga svar på antipsykotiska läkemedel hade ökade nivåer av glutamat skalat till kreatin (Glu / Cr) i främre cingulatbarken jämfört med de patienter som hade svarat. På liknande sätt fann vi att patienter med etablerad behandlingsresistent schizofreni hade ökat anterior cingulat glutamatnivåer jämfört med kontroller och goda svarare. Ett problem med dessa studier är att uppgifterna förvärvades tvärsnitt, och det är därför inte möjligt att bestämma om de förhöjda glutamatåtgärderna i anterior cingulat var förknippade med behandlingsresistens, eller helt enkelt var en surrogatmarkör för ökad psykopatologi vid tidpunkten för läser in. Till exempel har det visats att panik inducerad av kolecystokinintetrapeptid leder till en akut ökning av uppmätt glutamat i främre cingulat, och det kan tänkas att en liknande mekanism kan uppstå hos patienter med symtom på schizofreni. Emellertid visade en ny longitudinell studie att baslinjen Glx / Cr (återspeglar kombinationen av GABA, glutamat och glutamin skalad till kreatin) i det främre cingulatet av omedicinerade patienter förutspådde efterföljande svar på antipsykotiska läkemedel, med omedelbara svarare med lägre Glx / Cr. Även om mentalt tillstånd kan modulera glutamatnivåer i främre cingulat kan denna åtgärd ändå vara en användbar markör för att förutsäga antipsykotisk respons. Längsstudier på patienter med första avsnitt krävs för att klargöra denna punkt. Flera bevislinjer pekar på att det finns glutamatergiska avvikelser vid schizofreni.[60]

Övrigt[redigera | redigera wikitext]

Kort sagt är Klozapin det första atypiska antipsykotikum och blockerar serotoninreceptorn 5-HT2A[61] och dopaminreceptorn D4[62] och har en väldigt invecklad stor mekanismen på glutamat. Klozapin stimulerar glutamatsystemet, det är ett signalsystem som står för en större del av hjärnans kommunikation[63] (det största signalsystemet i hjärnan.[64][65]) Excitatorisk neurotransmission i hjärnan är främst glutamatergisk, med glutamatergiska neuroner som använder mellan 60 och 80 procent av den totala metaboliska aktivitet i hjärnan.[66][67] Över 60% av nervcellerna i hjärnan, inklusive alla kortikala pyramidala neuroner, är glutamatergiska.[68]

Vad som är känt är att Alkohol hämmar glutamatsystemet[69][70] (alkohol hämmar glutamataktivitet i hjärnan[71]) och stimulerar GABAsystemet.[72][73]

Glutamat mekanismen av Klozapin togs inte vidare till annan antipsykotika. Därför kan möjligen Klozapin fortsätta verka om annan antipsykotika inte har verkan.

Kemi[redigera | redigera wikitext]

Klozapin har den kemiska formeln C18H19ClN4. Klozapin är strukturellt kemiskt nära besläktat med Loxapin. Viktig egenskap för Klozapin – är halogenatomen.[74] Halogenatomen finns dock inte med i Olanzapin.[75]

Farmakokinetik[redigera | redigera wikitext]

Halveringstid[redigera | redigera wikitext]

Efter engångsdos av 75 mg, var den genomsnittliga halveringstiden 7.9 timmar; halveringstiden ökade till 14.2 timmar när steady state uppnåddes genom att administrera dagliga doser av 75 mg under åtminstone 7 dagar.[76]

Klozapin ges vanligtvis i högre doser[77] och då är även halveringstiden längre.

Koffein[redigera | redigera wikitext]

Koffein i bland annat kaffe hämmar nedbrytningen av Klozapin i levern och höjer därför leponexkoncentrationen i blodet, vilket kan leda till mer trötthet. Det kan vara viktigt att hålla samma koffeinmängd hela tiden eftersom det påverkar mängden leponex i kroppen, men om man slutar med kaffe kan det vara som att halvera leponexdosen mot tidigare när man kontinuerligt drack kaffe.[78][79]

Biverkningar[redigera | redigera wikitext]

Allvarliga biverkningar[redigera | redigera wikitext]

Allvarliga biverkningar som blev kända är gällande Hematologi-problem, blodsjukdom, livshotande tillstånd Agranulocytos, hos ~1-2% bland vuxna[80][81]; av de som tar läkemedlet[82] men som har risken möjligen 5% hos unga.[83]

Andra allvarliga komplikationer med Klozapin är inflammation i hjärtat[84], Hjärtmuskelsjukdom[85] och Konvulsion[86] (allvarligt tillstånd av motoriska krampanfall).

Med Klozapin har det förekommit otillräckligt blodflöde och syre till hjärtmuskeln, vilket kan vara livshotande[87], men frekvensen av denna biverkning är okänd.[88]

Inflammation i hjärtat (myokardit) förekommer bland 3%[89] av dem som tar Klozapin[90] och det har inträffat dödsfall.[91]

Klozapin kan också orsaka endokardit[92], infektion som bärs med blodet som drabbar hjärtats klaffar, vilket klaffarna kan förstöras av infektionen – som kan göra situationen livshotande eftersom hjärtats pumpförmåga dramatiskt försämras. Men biverkningen är sällsynt.[93] Om detta inträffat kan klaffarna behöva bytas ut genom kirurgiska ingrepp.

Klozapins Viktuppgång[redigera | redigera wikitext]

Substansen kan likt olanzapin (Zyprexa) ge kraftig viktökning som biverkning. Där 479 personer hade Klozapin och 477 personer hade Olanzapin rapporterades viktökning i mindre grad bland användare som fick Klozapin (31% för Klozapin mot 56% för Olanzapin), men Klozapin hade betydligt högre siffror vad det gäller trötthet och sömnighet bland dess biverkningar.[94]

Biverkningsprofil[redigera | redigera wikitext]

En vanlig biverkning med Klozapin är som tidigare nämnt svår djup förstoppning.[95] Andra mycket vanliga biverkningar är hjärtklappning (snabba hjärtslag eller oregelbunden hjärtrytm) och ökat salivflöde (saliv rinner ur munnen).[95] Även: påtagliga matsmältningsbesvär (som kan ge ihållande mättnadskänslor), hård eller oregelbunden avföring, buksmärtor, magbesvär, sura uppstötningar, hög puls, bröstsmärtor, ångestattacker (särskilt vid hög dos), yrsel, eksem, kallsvettig och nästäppa.

Andra kända biverkningar är[96][97]: dåsighet, knockad till sömn, yrsel, krampanfall, ökat antal vita blodkroppar (leukocytos), dimsyn, huvudvärk, darrningar, stelhet, inre oro, ryckningar i armar och ben, muskelryckningar, onormala rörelser, oförmåga att inleda rörelse, oförmåga att förbli orörlig, förlängt QT-intervall, förändringar av EKG, högt blodtryck, svimfärdig när man reser sig hastigt, illamående, kräkningar, aptitlöshet (anorexia), muntorrhet, något förhöjda värden vid leverprover, urininkontinens, svårighet att kissa, feber, svettningar, ökad kroppstemperatur, talsvårigheter och uttalad minskning av antal vita blodkroppar (agranulocytos).

Den kan ge svåra biverkningarblodet (blodbildspåverkan).[98][99][100] Därför måste blodprov tagas regelbundet, en gång i månaden, men diskussion pågår om blodkontrollerna bara skall göras i ett år. Eftersom efteråt 1 år är biverkningsrisken bara 0,1%, men före det 1%.

Referenser[redigera | redigera wikitext]

  1. ^ ”Clozapine”. Clozapine. The American Society of Health-System Pharmacists. http://www.drugs.com/monograph/clozapine.html. Läst 1 december 2015. 
  2. ^ ”Substans - FASS Allmänhet”. www.fass.se. http://www.fass.se/LIF/substance?userType=2&substanceId=IDE4POE2U9WS5VERT1. 
  3. ^ Wiener, Jonathan Baert (30 juni 2009). ”Risk vs. Risk”. Risk vs. Risk. Harvard University Press. https://books.google.se/books?id=eXnCVNzw1lEC&pg=PA62&lpg=PA62#v=onepage&q&f=false. 
  4. ^ Vimala, Samson W. (1 april 2018). ”Practical Guide to Mental Health Nursing”. Practical Guide to Mental Health Nursing. Jaypee Brothers Publishers. https://books.google.se/books?id=kgoP0MLxR1IC&pg=PA28&lpg=PA28#v=onepage&q&f=false. 
  5. ^ http://www.drugline.se/questions/sv/07883/?query=neuroleptics[död länk]
  6. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12484800
  7. ^ ”Mirakelmedicinen klozapins biverkningar avslöjades i Finland - Sic!”. sic.fimea.fi. http://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa. 
  8. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5661131/
  9. ^ https://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa
  10. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  11. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026&docType=3&scrollPosition=400
  12. ^ 1177.se. ”Klozapin”. www.1177.se. Arkiverad från originalet den 2018-03-26. https://web.archive.org/web/20180326065047/https://www.1177.se/Stockholm/Fakta-och-rad/Lakemedel-A-O/Mall-generisk-text51/#. Läst 23 juni 2017. 
  13. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-studies-laam-naltrexone-clozapine-and-nicorette
  14. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-study-3-clozapine
  15. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-study-3-clozapine
  16. ^ https://aspe.hhs.gov/report/market-barriers-development-pharmacotherapies-treatment-cocaine-abuse-and-addiction-final-report/case-studies-laam-naltrexone-clozapine-and-nicorette
  17. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5509641/
  18. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5509641/
  19. ^ https://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa
  20. ^ https://sic.fimea.fi/web/sv/2_2015/ihmelaake_klotsapiinin_haitat_paljastuivat_suomessa
  21. ^ [a b] Leucht, Stefan; Cipriani, Andrea; Spineli, Loukia; Mavridis, Dimitris; Örey, Deniz; Richter, Franziska; Samara, Myrto; Barbui, Corrado; et al. (2013). ”Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis”. The Lancet 382 (9896): sid. 951–62. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3. PMID 23810019. 
  22. ^ http://ki.se/forskning/schizofreni-och-risken-for-olika-slags-dodlighet
  23. ^ Radio, Sveriges. ”Schizofrenimedicin bör användas mer - Vetenskapsradion”. Schizofrenimedicin bör användas mer - Vetenskapsradion. http://sverigesradio.se/sida/artikel.aspx?programid=406&artikel=2961786. 
  24. ^ ”Klozapin kopplas till minskad risk att dö bland schizofrena”. Klozapin kopplas till minskad risk att dö bland schizofrena. https://www.dagensmedicin.se/artiklar/2009/07/13/klozapin-kopplas-till-minskad-risk-att-do-bland-schizofrena/. 
  25. ^ Farooq, Saeed; Taylor, Mark. ”Clozapine: dangerous orphan or neglected friend?”. The British Journal of Psychiatry. http://bjp.rcpsych.org/content/198/4/247. 
  26. ^ Bitter, Istvan; Dossenbach, Martin R. K.; Brook, Shlomo; Feldman, Peter D.; Metcalfe, Stephen; Gagiano, Carlo A.; Füredi, János; Bartko, György; et al. (1 januari 2004). ”Olanzapine versus clozapine in treatment-resistant or treatment-intolerant schizophrenia”. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 28 (1): sid. 173–180. doi:10.1016/j.pnpbp.2003.09.033. PMID 14687871. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14687871. 
  27. ^ http://ebmh.bmj.com/content/6/3/93.full
  28. ^ Bitter, Istvan; Dossenbach, Martin R. K.; Brook, Shlomo; Feldman, Peter D.; Metcalfe, Stephen; Gagiano, Carlo A.; Füredi, János; Bartko, György; et al. (1 januari 2004). ”Olanzapine versus clozapine in treatment-resistant or treatment-intolerant schizophrenia”. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 28 (1): sid. 173–180. doi:10.1016/j.pnpbp.2003.09.033. PMID 14687871. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14687871. 
  29. ^ ”Leponex® - FASS Allmänhet”. www.fass.se. https://www.fass.se/LIF/product;jsessionid=0rv2BsovcCrcRktvA09KrlstcLqSPNcoLW2nrSsTAuZj8ijFoL7j!-647368616?userType=2&nplId=19890317000026. 
  30. ^ https://www.pharmaceutical-journal.com/cpd-and-learning/learning-article/after-30-years-clozapine-is-still-best-for-treatment-resistant-patients/11132880.article?firstPass=false
  31. ^ [a b c d] Services, Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); Swedish Agency for Health Technology Assessment and Assessment of Social. ”Underhållsbehandling med nyare antipsykotiska läkemedel vid bipolär sjukdom”. www.sbu.se. http://www.sbu.se/sv/publikationer/SBU-utvarderar/underhallsbehandling-med-nyare-antipsykotiska-lakemedel-vid-bipolar-sjukdom2/. Läst 19 juni 2017. 
  32. ^ https://www.southernhealth.nhs.uk/EasysiteWeb/getresource.axd?AssetID=77706&type=full&servicetype=Inline
  33. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  34. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7895765
  35. ^ https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0922410694900477
  36. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7895765
  37. ^ https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0922410694900477
  38. ^ ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 16 september 2019. https://web.archive.org/web/20190916163206/http://www.dusunenadamdergisi.org/ing/fArticledetails.aspx?MkID=86. Läst 8 mars 2020. 
  39. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15364019
  40. ^ https://www.socialstyrelsen.se/stod-i-arbetet/sallsynta-halsotillstand/anti-nmda-receptorencefalit/
  41. ^ https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/jn.2002.87.5.2324
  42. ^ https://www.livsmedelsverket.se/livsmedel-och-innehall/tillsatser-e-nummer/ovriga/glutamat?AspxAutoDetectCookieSupport=1
  43. ^ http://www.konsumentsamverkan.se/11verk/kampanj/tillsatser/glutamat.htm
  44. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  45. ^ https://www.lakemedelsvarlden.se/nya-kunskaper-om-klozapin/
  46. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30288594
  47. ^ https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/serotonin-3-receptor
  48. ^ https://books.google.se/books?id=BVWnS1MdZmkC&pg=PA124&lpg=PA124&dq#v=onepage&q&f=false
  49. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8780717
  50. ^ http://www.psychiatria-danubina.com/UserDocsImages/pdf/dnb_vol29_no2/dnb_vol29_no2_121.pdf
  51. ^ https://link.springer.com/article/10.1023/A:1021052409140
  52. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8532064
  53. ^ https://academic.oup.com/schizophreniabulletin/article/33/6/1263/1902616
  54. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1751795/
  55. ^ https://www.unsworks.unsw.edu.au/primo-explore/fulldisplay/unsworks_534/UNSWORKS
  56. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  57. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  58. ^ ”Plasma levels of D-serine in Brazilian individuals with schizophrenia”. Schizophr Res. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23063707. Läst 28 november 2012. 
  59. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2268997/
  60. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  61. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  62. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  63. ^ https://www.svd.se/snart-i-sverige-drog-via-nassprej-mot-depression
  64. ^ https://issuu.com/karolinska_institutet/docs/mv_nr_1_2020
  65. ^ https://www.lakemedelsvarlden.se/svensk-studie-undersoker-ketamin-vid-depression/
  66. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/
  67. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3736896/
  68. ^ https://books.google.se/books?id=OkZHc8bVhUgC&pg=PA42&lpg=PA42#v=onepage&q&f=false
  69. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4065474/
  70. ^ https://schokokugeln.wixsite.com/yolo97/relax
  71. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4065474/
  72. ^ https://schokokugeln.wixsite.com/yolo97/relax
  73. ^ https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2015.00144/full
  74. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  75. ^ https://www.courtlistener.com/opinion/2344008/eli-lilly-and-co-v-zenith-goldline-pharm/
  76. ^ ”Arkiverade kopian”. Arkiverad från originalet den 15 juli 2016. https://web.archive.org/web/20160715101857/http://www.apoclozapine.com/En/AboutClozapine/HowClozapineWorks.asp. Läst 18 november 2016. 
  77. ^ http://www.fass.se/LIF/product?nplId=19890317000026
  78. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2014893/
  79. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19730302000030
  80. ^ https://farmakologiforantipsykotiska.files.wordpress.com/2020/02/nanopdf.com_antipsykotika-frelsn-160414-ping-pong.pdf
  81. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8515788
  82. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  83. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  84. ^ https://www.mdpi.com/2218-273X/9/6/234/htm
  85. ^ https://www.mdpi.com/2218-273X/9/6/234/htm
  86. ^ https://www.mdpi.com/2218-273X/9/6/234/htm
  87. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  88. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  89. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5761502/
  90. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5761502/
  91. ^ https://www.dagensmedicin.se/artiklar/2003/02/28/ekg-fore-behandling-med-leponex-mot-psykotisk-sjukdom/
  92. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  93. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  94. ^ http://www.rxlist.com/clozaril-side-effects-drug-center.htm
  95. ^ [a b] ”Leponex® - FASS Allmänhet”. www.fass.se. https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026. 
  96. ^ https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19890317000026
  97. ^ http://www.sfbup.se/wp-content/uploads/2016/11/PMKlozapin.pdf
  98. ^ https://www.lakemedelsvarlden.se/langt-kvar-till-optimala-neuroleptika/
  99. ^ http://www.vardriktlinjer.se/contentassets/34b7853e1d444af68a7d65c4b332a584/spf-kliniska-riktlinjer-om-aldrepsykiatri.pdf
  100. ^ https://www.dagensmedicin.se/artiklar/2009/07/13/klozapin-kopplas-till-minskad-risk-att-do-bland-schizofrena/

Externa länkar[redigera | redigera wikitext]