Klozapin

Klozapin
Systematiskt namn	8-klor-11-(4-metylpiperazin-1-yl)- 5H-dibenso[b,e][1,4]diazepin
Övriga namn	Clozapine Leponex
Kemisk formel	C18H19ClN4
Molmassa	326,823 g/mol
CAS-nummer	5786-21-0
SMILES	CN1CCN(CC1)/C2=N/c4cc(Cl)ccc4Nc3ccccc23
Egenskaper
Löslighet (vatten)	Olöslig
Smältpunkt	183 °C
SI-enheter & STP används om ej annat angivits

Klozapin, (engelska Clozapine) säljes bl.a. i Sverige under handelsnamnet Leponex är ett atyptiskt antipsykotiskt läkemedel, även så kallat "nyare typ" av antipsykotika. Läkemedlet är ett neuroleptikum tillhörande gruppen dibensodiazepinderivat.^{[källa behövs]} Det används huvudsakligen för att behandla schizofreni som inte förbättras vid användning av vanliga antipsykotiska läkemedel. Bland de med schizofreni och schizoaffektivt syndrom kan läkemedlet minska fallen av suicidalt beteende. Läkemedlet är mer effektivt än de typiska antipsykotika som finns. Läkemedlet intas via munnen.

Klozapin är associerad med en relativt hög risk att drabbas av ett lågt antal vita blodkroppar, vilket kan orsaka död. För att minska denna risk är det rekommenderat att halten vita blodkroppar kontrolleras regelbundet. Andra allvarliga risker vid användandet av klozapin är epileptiska kramper, inflammation i hjärtat, högt blodsocker, och hos äldre personer med psykos som en följd av demens — ökad risk för dödsfall. De vanligaste biverkningarna är sömnighet, muntorrhet, lågt blodtryck, synproblem, och yrsel. En potentiellt permanent rörelsestörning, s.k. tardiv dyskinesi förekommer hos cirka 5% av de som tar läkemedlet. Verkningsmekanism för klozapin är inte helt förstådd.

Klozapin upptäcktes 1958 och började användas inom sjukvård år 1970. Det var det första atypiska antipsykotiska läkemedlet. Klozapin är med på Världshälsoorganisationens lista över livsviktiga läkemedel, som innehåller de viktigaste läkemedel som behövs för ett grundläggande hälso- och sjukvårdssystem. Klozapin finns idag i en generisk variant. Kostnaden för klozapin låg mellan 0,05 och 2.10 USD per dag under år 2014. Klozapin registrerades i Sverige den 17 mars 1989. Det sattes in ifall behandling med två kemiskt obesläktade neuroleptika ej givit klinisk respons.

Medicinen är receptbelagd.

Övergripande sammanfattning

Klozapin var det första SGA-preparatet som kom (Andra generationens antipsykotiska läkemedel), redan på 1970-talet, men det drogs in över hela världen 1975 efter 8 dödsfall i agranulocytos i Finland. Efter noggrann monitorering av vita blodkroppar de första 18 veckorna efter insättning kunde det registreras i Sverige och många andra länder i slutet av 1980-talet.

Klozapin har profilerat sig som ett effektivt preparat vid så kallad terapirefraktär schizofreni, det vill säga till patienter som inte svarat adekvat på annan antipsykotisk behandling.

Nackdelen med klozapin är, förutom att det kräver regelbunden monitorering av vita blodkroppar, även viktökning, risk för metabolt syndrom och typ II-diabetes. Klozapin ger inte EPS.

Accepterande och godkännandeprocess

Klozapin har funnits lika länge som Haloperidol, sedan 1958. Substansen framställdes då ursprungligen av läkemedelsföretaget Wander AG och var det första atypiska antipsykotikum.

År 1967 hade Sandoz (Novartis) förvärvat läkemedelsföretaget Wander AG, företaget som ursprungligen utvecklade klozapin.

Klozapin fick användning inom vården året 1970, under 1975 upptäcktes sidoeffekten agranulocytos i Finland då 8 personer omkom vilket resulterade att medlet togs tillbaka från många länder, dock inte alla. Det var stark infektionsbenägenhet på grund av brist på vita blodkroppar. Biverkningen var allvarlig men sällsynt, med 1 % risk.

Klozapin blev prövad 1989 av FDA. Fick godkänt av myndigheten FDA år 1989 och introducerades i USA och även i Sverige år 1989. Uppföljning med blodprov sker för kunna se så att man inte får den allvarliga sidoeffekten. Risken är 1% första året vid användning av medlet men efter det 0,1%.

Ungefär 25–60 procent av patienterna som behandlas för schizofreni i Kina får Klozapin. Klozapin var 2008 Kinas mest använda schizofrenimedicin.

Effektivitet

En förpackning Klozapin.

Klozapin används för patienter som inte svarat på minst 2 andra antipsykotiska läkemedel och kan ibland vara den sista utvägen.

Klozapin är det atypiska neuroleptikum som har den kända bästa effekten mot psykoser av alla neuroleptika.

Klozapins utsträckning är begränsad, jämfört med Olanzapin, dock klozapinbehandlade schizofrena patienter lever längre än patienter som har andra schizofrenibehandlingar.

Cirka 400 milligram av Klozapin visade sig vara överlägset Zotepine och Risperdal.

I en 2013 studie i en jämförelse av 15 antipsykotiska mediciner i effektivitet i behandling av schizofreniska symtomer, klozapin var rankad först. Den demonstrerade väldigt hög effektivitet. 25% högre effektivitet än amisulprid (2:a), 33% högre effektivitet än olanzapin (3:e), och dubbelt så effektiv som haloperidol, quetiapin, och aripiprazol.

Vid klinisk studie var responsgraden 57,9 procent för Olanzapin och Klozapins 60,8 procent. Klozapin hade något högre respons grad än Olanzapin. Även i klinisk studie visade sig Klozapin effektivare än Olanzapin för reducering av självmordsbeteende bland personer med psykossjukdomar.

Andra sjukdomar

Klozapin har i era mindre studier visat god effekt vid terapirefraktär bipolär sjukdom men det saknas kon­trollerade studier. I en SBU-rapport från 2015 fann man inga randomiserade kontrollerade studier för användning av klozapin vid underhållsbe­handling av bipolär sjukdom.

Det finns några mindre observationsstudier där klozapin antingen getts som monoterapi eller som tilläggsbehandling till annan stämnings­stabiliserande medicinering åt en selekterad grupp svårt sjuka patienter som inte uppnått symtomreduk­tion på sedvanlig behandling med litium, antiepileptika eller andra antipsykotiska läkemedel.

Trots avsaknad av randomiserade kontrollerade studier finns visst underlag för att klozapin har en återfalls­preventiv effekt vid behandling av patienter med bipolär sjukdom som inte svarar på sedvanlig be­handling med klassiska stämningsstabiliserande­ eller antipsykotiska läkemedel.

Farmakokinetik

Efter engångsdos av 75 mg, var den genomsnittliga halveringstiden 7.9 timmar; halveringstiden ökade till 14.2 timmar när steady state uppnåddes genom att administrera dagliga doser av 75 mg under åtminstone 7 dagar.

Klozapin ges vanligtvis i högre doser och då är även halveringstiden längre.

Biverkningar

Substansen kan likt olanzapin (Zyprexa) ge kraftig viktökning som biverkning, huruvida ifall viktuppgång är vanligare bland Klozapin behandlade än dem som får Olanzapin är lite omtvistat. Där 479 personer hade Klozapin och 477 personer hade Olanzapin rapporterades viktökning i mindre grad bland användare som fick Klozapin (31% för Klozapin mot 56% för Olanzapin), men Klozapin hade betydligt högre siffror vad det gäller trötthet och sömnighet bland dess biverkningar.

Det har visat sig att kombineras Klozapin med Fevarin reduceras viktökningen markant.

En vanlig biverkning med Klozapin är svår förstoppning.

Andra kända biverkningar är:

• snabba hjärtslag
• dåsighet
• yrsel
• ökat salivflöde (Saliv rinner ur munnen)
• krampanfall
• ökat antal vita blodkroppar (leukocytos)
• viktökning
• dimsyn
• huvudvärk
• darrningar
• stelhet
• inre oro
• ryckningar i armar och ben
• muskelryckningar
• onormala rörelser
• oförmåga att inleda rörelse
• oförmåga att förbli orörlig
• förändringar av EKG
• högt blodtryck
• svimfärdig när man reser sig hastigt
• illamående
• kräkningar
• aptitlöshet
• muntorrhet
• något förhöjda värden vid leverprover
• urininkontinens
• svårighet att kissa
• trötthet
• feber
• svettningar
• ökad kroppstemperatur
• talsvårigheter
• uttalad minskning av antal vita blodkroppar (agranulocytos)

Den kan också ge svåra biverkningar på blodet. Därför måste blodprov tagas regelbundet, en gång i månaden , men diskussion pågår om blodkollerna bara skall göras i ett år. Eftersom efteråt 1 år är biverkningsrisken bara 0,1%, men före det 1%.

Externa länkar

• Information på FASS