Bruce Beutler

Från Wikipedia
Hoppa till navigering Hoppa till sök
Bruce Beutler
Bruce Beutler
Född29 december 1957
Chicago, Illinois, USA
NationalitetUSA
ForskningsområdeMedicin
Alma materUniversity of Chicago
University of California, San Diego
Nämnvärda priserNobelpriset i fysiologi eller medicin (2011)

Bruce Alan Beutler, född 29 december 1957 i Chicago, Illinois, USA, är en amerikansk immunolog och genetiker, [1] som 2011 tilldelades Nobelpriset i fysiologi eller medicin (tillsammans med Jules Hoffmann "för deras upptäckter rörande aktivering av medfödd immunitet".[2] De delade priset med Ralph Steinman, som erhöll detta för "hans upptäckt av dendritiska cellen och dess roll i adaptiv immunitet".[3]

Beutler är för närvarande (2021) chef för Center for the Genetics of Host Defense vid University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, Texas.[4]

Biografi[redigera | redigera wikitext]

Beutler är ashkenazi judisk, son till Ernest Beutler (genetiker) och Brondelle May Fleisher (journalist). Han gifte sig med Barbara Beutler (född Lanzl) 1980 och skilde sig 1988. De har tre barn: Daniel (född 1983), Elliot (född 1984) och Jonathan (född 1987). Hans far, hematolog och medicinsk genetiker, var också professor och avdelningsordförande vid Scripps.[5]

Bruces mormor, Kathe Beutler, var kusin till Kurt Rosenthal,[6] farfar till Pamela Ronald, som upptäckte den första växtmönsterigenkänningsreceptorn, XA21. Familjerna Beutler och Rosenthal flydde Berlin efter att Hitler kom till makten och återförenades i Kalifornien efter kriget.

Mellan 1959 och 1977 bodde Beutler i södra Kalifornien. Han fick sin gymnasieutbildning vid Polytechnic School i Pasadena, Kalifornien. Han gick på college vid University of California, San Diego, och tog examen vid 18 års ålder 1976. Han skrev därefter in sig på läkarlinjen vid University of Chicago 1977 och tog sin magisterexamen 1981 vid 23 års ålder.

Under sin barndom och tidiga ungdomsår utvecklade Beutler ett bestående intresse för biologisk vetenskap. Bland hans erfarenheter inom biologi fanns studier i hans faders laboratorium, och senare i City of Hope-laboratoriet i Susumu Ohno, en institution inriktad på däggdjurs genetik och känd för sitt arbete med evolution, genomstruktur och könsdiversifiering. Vidare arbetade han i laboratorierna i Abraham Braude, med biologi av lipopolysackarid (LPS), även känd som endotoxin, och Patricia Spear, en auktoritet på Herpes simplex virus. [7] Senare utförde Beutler omfattande forskning på både LPS och herpesvirus med inriktning främst på att förstå medfödda värdmotstånd mot infektionssjukdomar, ofta sett som medfödd immunitet.

Karriär[redigera | redigera wikitext]

Från 1981 till 1983 fortsatte Beutler sin medicinska utbildning vid University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, Texas, som praktikant vid Institutionen för internmedicin och som bosatt vid institutionen för neurologi. Mellan 1983 och 1985 var han postdoktor vid Rockefeller University i Anthony Ceramis laboratorium. Han blev biträdande professor vid Rockefeller University 1985 och var även biträdande läkare vid Rockefeller University Hospital mellan 1984 och 1986.

Beutler återvände till Dallas 1986 som biträdande professor vid institutionen för internmedicin vid University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, och biträdande utredare vid Howard Hughes Medical Institute, där han behöll en position under de kommande 14 åren. Han blev docent och biträdande forskare vid HHMI 1990 och professor 1996.

År 2000 flyttade Beutler till The Scripps Research Institute i La Jolla, Kalifornien, som professor vid institutionen för immunologi. År 2007 blev han ordförande för den nyskapade institutionen för genetik vid Scripps Research. År 2011 återvände Beutler till UT Southwestern Medical Center för att bli chef för Center for the Genetics of Host Defense. Den 4 oktober 2011 utsågs Beutler till regental professor vid University of Texas System. [8]

Vetenskapliga bidrag[redigera | redigera wikitext]

Beutler är mest känd för sina banbrytande molekylära och genetiska studier av inflammation och medfödd immunitet. Han var den första att isolera mustumör nekros faktor-alfa (TNF),[9] och att visa den inflammatoriska potentialen av denna cytokin bevisar dess viktiga roll i endotoxininducerad chock.[10] Därefter uppfann han rekombinanta molekyler som uttryckligen utformats för att neutralisera TNF och smälte samman den bindande delen av TNF-receptorproteiner till den tunga kedjan av en immunglobulinmolekyl för att tvinga fram receptordimerisering.[11] Dessa molekyler användes senare i stor utsträckning som läkemedlet Etanercept vid behandling av reumatoid artrit, Crohns sjukdom, psoriasis, och andra former av inflammation.

Beutler var intresserad av den mekanism genom vilken LPS aktiverar immunceller hos däggdjur och använde TNF-produktion som fenotypisk slutpunkt för att identifiera LPS-receptorn. Identifiering av receptorn berodde på positionell kloning av däggdjurs Lps locus, som hade varit känd sedan 1960-talet som en viktig genetisk determinant för alla biologiska svar på LPS.[12] Beutler upptäckte sålunda nyckelsensorerna av mikrobiell infektion i däggdjur som visar att en av däggdjurens Toll-liknande receptorer, TLR4, fungerar som membranspänningskomponenten i däggdjurens LPS-receptorkomplex.[13] TLR:en (av vilka tio nu är kända hos människan) är nu vitt känt för att fungera i mottagningen av mikrober, var och en ägnade att upptäcka spårmolekyler som förebådar infektion. Dessa receptorer förmedlar också allvarlig sjukdom, såsom chock och systemisk inflammation som uppstår under en infektion. De är centrala för patogenesen vid sterila inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar som systemisk lupus erythematosus. [14] Forskningen om TLR:s gav honom Nobelpriset 2011.

Jules A. Hoffmann (i bakgrunden) och Beutler

Positionskloningen av PP slutfördes 1998. Beutler fortsatte därefter att tillämpa en framåtriktad genetisk metod för analys av immunitet hos däggdjur. I denna process skapar könsceller mutationer som förändrar immunfunktion genom en slumpmässig process med hjälp av alkylerande agenten ENU, detekteras av deras fenotypiska effekter, och sedan isoleras genom positionell kloning. Hans arbete avslöjade talrika nödvändiga signalmolekyler som krävs för det medfödda immunsvaret,[15][16][17] och hjälpte till att avgränsa biokemin av medfödd immunitet.

ENU-mutagener användes också av Beutler och hans kollegor för att studera det globala svaret på ett definierat smittämne. Genom att undersöka mutanta möss för mottaglighet för muscytomegalovirus (MCMV) identifierade de ett stort antal gener som gör en skillnad på liv eller död under infektion och kallade denna uppsättning gener MCMV "resistome".[18] Dessa gener fördelar sig på "avkänning", "signalering", "effekter", "homeostatik" och "utvecklings-" kategorier, och några av dem var fullständigt oväntade. Till exempel, Kir6.1 ATP-känsliga kaliumkanaler i den mjuka muskeln hos kransartärer har en viktig homeostatisk roll under infektion av denna mikrob, och mutationer som påverkar dem orsakar plötslig död under infektion.[19] Under arbetets gång identifierade Beutler och hans kollegor gener som krävs för andra viktiga biologiska processer, såsom reglering av järnabsorption,[20] hörsel, [21] och embryonal utveckling,[22] eftersom deras störning av ENU skapade slående onormala synliga fenotyper.

Utmärkelser och hedersbetygelser[redigera | redigera wikitext]

Beutler har som hederledamot valts in i flera akademier. Bland dessa kan nämnas United States National Academy of Sciences och Institute of Medicine. Beutler är också associerad medlem (utländsk medlem) i European Molecular Biology Organization (EMBO) och medlem av Association of American Physicians och American Society for Clinical Investigation.

Andra speciella utmärkelser[redigera | redigera wikitext]

Bruce Beutler på Nobelprisets presskonferens på Karolinska Institutet, Solna

Referenser[redigera | redigera wikitext]

Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från engelskspråkiga Wikipedia, Bruce Beutler, 28 juli 2021.

Noter[redigera | redigera wikitext]

  1. ^ http://www.jinfo.org/Nobels_Medicine.html.
  2. ^ Nobelpriset i fysiologi eller medicin år 2011, pressmeddelande 2011-10-03
  3. ^ [a b] Nobel Foundation (3 October 2011). "Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011". Pressmeddelande.
  4. ^ Ravindran, S. (2013). ”Profile of Bruce A. Beutler”. Proceedings of the National Academy of Sciences 110 (32): sid. 12857–8. doi:10.1073/pnas.1311624110. PMID 23858464. Bibcode2013PNAS..11012857R. 
  5. ^ Genealogy of the Beutler family
  6. ^ ”Archived copy”. Archived copy. http://the-scientist.com/2011/04/01/family-affair/. 
  7. ^ Bundesen, L. Q. (2004-08-16). ”Biography of Patricia G. Spear” (på engelska). Proceedings of the National Academy of Sciences 101 (34): sid. 12411–12413. doi:10.1073/pnas.0405440101. ISSN 0027-8424. PMID 15314223. 
  8. ^ http://www.utsouthwestern.edu/newsroom/news-releases/year-2011/internationally-acclaimed-immunologist-to-lead-new-center-at-ut-southwestern.html
  9. ^ Beutler, B.; Greenwald, D.; Hulmes, J. D.; Chang, M.; Pan, Y. -C. E.; Mathison, J.; Ulevitch, R.; Cerami, A. (1985). ”Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin”. Nature 316 (6028): sid. 552–554. doi:10.1038/316552a0. PMID 2993897. Bibcode1985Natur.316..552B. 
  10. ^ Beutler, B., et al. Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin. Science 229(4716):869-71, 1985
  11. ^ Peppel, K., et al. A tumor necrosis factor (TNF) receptor-IgG heavy chain chimeric protein as a bivalent antagonist of TNF activity. J.Exp.Med. 174(6):1483-9, 1991
  12. ^ Sultzer, B.M. Genetic control of leucocyte responses to endotoxin. Nature 219(5160):1253-4, 1968
  13. ^ Poltorak, A., et al. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science 282(5396):2085-8, 1998
  14. ^ Christensen, S.R., et al. Toll-like receptor 7 and TLR9 dictate autoantibody specificity and have opposing inflammatory and regulatory roles in a murine model of lupus. Immunity 25(3):417-28, 2006
  15. ^ Hoebe, K., et al. Identification of Lps2 as a key transducer of MyD88-independent TIR signalling. Nature 424(6950):743-8, 2003
  16. ^ Hoebe, K., et al. CD36 is a sensor of diacylglycerides. Nature 433(7025):523-7, 2005
  17. ^ Tabeta, K., et al. The Unc93b1 mutation 3d disrupts exogenous antigen presentation and signaling via Toll-like receptors 3, 7 and 9. Nature Immunol. 7(2):156-64, 2006
  18. ^ Beutler, B.; Crozat, K.; Koziol, J. A.; Georgel, P. (2005). ”Genetic dissection of innate immunity to infection: The mouse cytomegalovirus model”. Current Opinion in Immunology 17 (1): sid. 36–43. doi:10.1016/j.coi.2004.11.004. PMID 15653308. 
  19. ^ Croker, B.; Crozat, K.; Berger, M.; Xia, Y.; Sovath, S.; Schaffer, L.; Eleftherianos, I.; Imler, J. L.; et al. (2007). ”ATP-sensitive potassium channels mediate survival during infection in mammals and insects”. Nature Genetics 39 (12): sid. 1453–1460. doi:10.1038/ng.2007.25. PMID 18026101. 
  20. ^ Du, X.; She, E.; Gelbart, T.; Truksa, J.; Lee, P.; Xia, Y.; Khovananth, K.; Mudd, S.; et al. (2008). ”The serine protease TMPRSS6 is required to sense iron deficiency”. Science 320 (5879): sid. 1088–1092. doi:10.1126/science.1157121. PMID 18451267. Bibcode2008Sci...320.1088D. 
  21. ^ Du, X.; Schwander, M.; Moresco, E. M. Y.; Viviani, P.; Haller, C.; Hildebrand, M. S.; Pak, K.; Tarantino, L.; et al. (2008). ”A catechol-O-methyltransferase that is essential for auditory function in mice and humans”. Proceedings of the National Academy of Sciences 105 (38): sid. 14609–14614. doi:10.1073/pnas.0807219105. PMID 18794526. Bibcode2008PNAS..10514609D. 
  22. ^ Smyth, I.; Du, X.; Taylor, M. S.; Justice, M. J.; Beutler, B.; Jackson, I. J. (2004). ”The extracellular matrix gene Frem1 is essential for the normal adhesion of the embryonic epidermis”. Proceedings of the National Academy of Sciences 101 (37): sid. 13560–13565. doi:10.1073/pnas.0402760101. PMID 15345741. Bibcode2004PNAS..10113560S. 
  23. ^ Greg McGarry (3 October 2011). ”Immune System Pioneers Share America's Largest Prize in Medicine”. press release. Albany Medical Center. http://www.amc.edu/PR/PressRelease/04_24_09_A.html. 
  24. ^ ”List of Members”. www.leopoldina.org. http://www.leopoldina.org/en/members/list-of-members/member/7561/. 
  25. ^ Kristoffer Furberg (20 March 2015). ”169 nye NTNU-doktorer hedret” (på norska). Universitetsavisa. http://www.universitetsavisa.no/forskning/article49430.ece. 
  26. ^ ”Umg, laurea honoris causa al Premio Nobel Bruce Alan Beutler”. Umg, laurea honoris causa al Premio Nobel Bruce Alan Beutler. https://www.catanzaroinforma.it/notizia130524/Umg-laurea-honoris-causa-al-Premio-Nobel-Bruce-Alan-Beutler.html#.XYyviEYzZPY. 

Externa länkar[redigera | redigera wikitext]